药物引起的肺损伤是药物在呼吸系统，包括肺、支气管、肺血管及胸膜等出现的不良反应的总称，临床表现多样，起病时间可从用药后几分钟到用药数月甚至数年后发生，严重程度可从无症状或轻度的咳嗽到呼吸衰竭甚至死亡，如抗肿瘤药物。抗肿瘤药物相关性肺损伤以浸润性肺疾病为主要表现，包括肺间质纤维化、过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤及肺泡出血所致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等。联合化疗时肺损伤的发生率较高，原有肺部疾病如特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病（COPD）、放疗、肺内广泛播散性疾病及功能状态较差者肺*性发生率增加。
作者：高丽丽
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一．致肺*性的常见抗肿瘤药物
引起肺*性常见的抗肿瘤药物有烷化剂如卡莫司汀、抗生素类如博来霉素、铂类如奥沙利铂、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、吉他西滨、阿糖胞苷、伊立替康、紫杉醇类、依维莫司、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如吉非替尼、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂等。
分类
药物
对肺的影响
烷化剂
环磷酰胺
发生率＜1%，一般表现为间质性肺炎/肺纤维化、细支气管闭塞性机化性肺炎（BOOP），主要症状有咳嗽、进行性呼吸困难和发热，若同时联合肺部放疗，则肺炎、肺纤维化发生率可升高至33%。异环磷酰胺相类似。
白消安
肺*性发生率约为4%，间质性肺炎/肺纤维化、胸膜渗出，可诱导急性、进展性的肺纤维化，症状发生很迟，一般在使用2年后发生，临床症状及反射线检查与经典的博来霉素的肺*性相似。病理检查结果：淋巴细胞和浆细胞浸润入肺间质，II型肺泡细胞增殖和间质肺纤维化，死亡率接近80%，无有效治疗方法。
卡莫司汀
肺*性发生率为20-30%，表现为间质性肺炎/肺纤维化等，严重者可致呼气性呼吸困难，甚至很快死于呼吸衰竭。洛莫司汀及苯丁酸氮芥与其类似。
抗生素类
博来霉素
肺*性发生率约为10%，主要表现为间质性肺炎/肺纤维化、超敏综合征、梗阻性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）。
丝裂霉素
临床主要表现为间质性肺炎/肺纤维化、胸膜渗出、支气管痉挛等，多在用药后6-12min发生，致死率最高达50%。
铂类
奥沙利铂
奥沙利铂给药后数月或数年，可引发肺纤维化。
二氢叶酸还原酶抑制剂
甲氨蝶呤
肺*性发生率约为10%，如超敏综合征、胸膜渗出、肺门腺病。
嘌呤核苷合成酶抑制剂
6-巯基嘌呤
间质性肺炎/肺纤维化，支气管镜检查可见淋巴细胞性肺泡炎及肉芽肿病变，鞘内注射也有非源性肺水肿的情况，一般其肺*性预后良好，致死率1%左右，一般停药及给予皮质类固醇激素治疗可迅速缓解。
DNA多聚酶抑制剂
吉他西滨
肺*性发生率约为23%，主要为毛细血管渗漏综合征、静脉闭塞，临床常有干咳、劳力性呼吸困难、低热；胸部X线可见网状结节性渗出，周围毛玻璃样改变；CT表现有毛玻璃样渗出、胸膜增厚、网状致密影等，少有激素治疗不敏感。
阿糖胞苷
通常呼吸症状在给药过程中发生，而呼吸衰竭在给予阿糖胞苷后27天发生。症状包括发热、干咳、呼吸困难、呼吸急促和低氧血症，X线表现为局限型或混合型肺间质病变，同时下肺叶表现为毛玻璃样变，大多数病例最后进展为弥漫性肺泡病变。
抑制拓扑异构酶I药物
伊立替康
肺*性发生率约为1.8%，有呼吸衰竭致死亡的报道，其引起肺*性与剂量有关，推测可能与免疫化学有关，因很多有哮喘及季节性鼻炎病史。
拓扑替康
肺*性报道不多，包括弥漫性肺泡损伤、间质性肺炎、轻微的伴较多巨噬细胞浸润的肺间质纤维化等，原有肺纤维化基础者可出现呼吸衰竭。
阻止微管解聚药物
紫杉醇
肺*性发生率为0.73-12%，在1周到3个月的治疗后出现呼吸困难、咳嗽、低氧血用肺*性增加，同时联合放疗间质性肺炎发生率增加。
多西他赛
肺*性发生率1%，主要表现为毛细血管渗漏综合征，严重者多表现为全身不适及持续的呼吸困难，通常病例检查见弥漫性肺泡损害，激素治疗无效。也有严重者出现呼吸衰竭需机械通气。
核苷类似物
氟达拉滨
表现为毛细血管渗漏综合征、超敏综合征，其不宜与喷司他丁联用，曾出现严重致死性的肺损害。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂
依维莫司
肺*性发生率为16-17%，有致间质性肺炎风险，早期仅表现为轻微咳嗽、活动后气喘或发热等。可见肺泡出血、憋气胸闷、发热、呼吸困难，CT显示左肺上叶实变，下叶见磨玻璃影，肺功能提示限制性通气功能障碍。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
吉非替尼
肺*性发生率约为1.14%，主要表现为间质性肺炎、肺纤维化、弥漫性肺泡损伤、弥漫性肺泡出血等。
厄洛替尼
肺*性发生率约为0.8%，与吉非替尼相似，主要为间质性肺炎、细支气管闭塞性机化性肺炎、弥漫性肺泡损伤、机化性肺炎等。
单克隆抗体
利妥昔单抗
通常为进展性的急性呼吸窘迫综合征，呼吸困难、低氧血症和肋膈痛、肺出血，有死亡病例报道。
贝伐珠单抗
肺*性发生率较低，偶发肺栓塞、肺出血。
曲妥珠单抗
较少发生间质性肺炎、机化性肺炎、过敏性肺炎、输液反应等。
免疫检查点抑制剂
肺*性最常见为肺炎。
二．抗肿瘤药物肺*性的用药
高龄、联合放疗、肾功能损害及高浓度吸氧等高危者，需适当限制抗肿瘤药物的总量。已有肺损伤者应停用相关抗肿瘤药物，某些抗肿瘤药物引起的肺损伤停药后可自行缓解。治疗药物可选用肺保护剂，如同时给予谷胱苷肽、维生素E等抗氧化剂或糖皮质激素、H1受体阻滞剂等，可降低抗肿瘤药物肺*性的发生。
分类
药物
注意事项
糖皮质激素
甲泼尼龙等
①可减轻肺泡水肿、控制炎症、抑制免疫反应、减少胶原蛋白合成等．对联合放疗者尤其合适。同时也是免疫检查点抑制剂特效药物。
②注意尤其是感染、消化道出血、水钠潴留及其他不良反应。
③长期使用者，注意补充维生素D和钙剂。食管癌和胃癌等上消化道肿瘤者，需警惕糖皮质激素诱导的上消化道出血的可能。
抗氧化剂
谷胱苷肽、维生素E等
可预防与减轻肺*性的发生。
抗感染药物
化疗相关肺*性者通常机体免疫功能低下，常有肺孢子菌肺炎（PCP）、肺曲菌病、白色念珠菌等多种条件致病菌感染，合理选用抗感染药物治疗有利于恢复。
其他
氨磷汀、N-乙酰半胱氨酸、吡非尼酮、干扰素-Y等
①肺*性可伴发急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征或合并肺纤维化，可利用清除氧自由基、抑制炎症因子肿瘤坏死因子-α和核转录因子-κβ的合成及减轻肺纤维化等，以减轻肺*性症状。
②氨磷汀可选择性地保护正常组织，而不影响化疗的抗肿瘤作用。这种选择性保护主要是因正常组织对氨磷汀有相对迅速的摄取和缓慢的代谢，而瘤组织有缓慢的摄取，致正常组织器官有较高浓度的氨磷汀，可达到保护正常组织免受化疗的细胞*性影响而不影响疗效。其可用于抗肿瘤药物所致的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的*性，但对肺*性的疗效需进一步验证。
③N-乙酰半胱氨酸可打破黏蛋白的二硫键，降低黏液的黏稠度，且在体内可转化为谷胱甘肽前体，间接提高肺脏上皮细胞衬液中谷胱甘肽水平而起抗氧化作用。禁用于苯丙酮酸尿症者，慎用于有支气管痉挛、胃溃疡、胃炎者。不宜与青霉素、头孢菌素、四环素等混用或并用，若需联用可间隔4h。不能与碘化油、糜蛋白酶、胰蛋白酶配伍使用。
④吡非尼酮有抗炎、抗纤维化和抗氧化的作用，能抑制重要的促纤维化和促炎细胞因子，抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积，可显著地延缓用力呼气肺活量下降速率。不良反应为光过敏、乏力、皮疹、胃部不适和厌食，高剂量引起肝功能损害、眩晕等。
参考文献：
1徐作*.应加强对药物性肺损伤的重视和认识[J].中华结核和呼吸杂志,,40(10):-
2王超颖.常用抗肿瘤药物相关性肺损伤[J].中国肺癌杂志,,12(7):-
3曾卫强等.肿瘤治疗药学监护路径[M].上海:上海世界图书出版公司,:-
4特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,,39(6):-
5特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识[J].中华医学杂志,,99(26):-
6长春碱类药物治疗恶性淋巴瘤中国专家共识[J].中国肿瘤临床,,44(5):-
7童荣生等.药物比较与临床合理选择-呼吸科疾病分册[M].北京:人民卫生出版社,:-,-
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