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腹泻治疗的用药监护
张石革(北京大学第四临床医学院；医院；北京)
排便在一日内超过3次，或粪便中脂肪成分增多，或带有未消化的食物、脓血者称为腹泻。腹泻的病因复杂，一般按病因分为6种类型：(1)感染性腹泻：多由细菌(沙门菌属、副溶血弧菌、金*色葡萄球菌、大肠埃希杆菌、痢疾杆菌)、真菌(肠念珠菌)、病*(轮状病*、柯萨奇病*)、寄生虫(阿米巴、血吸虫、梨鞭毛虫)感染或集体食物中*而造成。(2)炎症性肠病：由直肠或结肠溃疡、肿瘤或炎症引起。(3)消化性腹泻：由消化不良、吸收不良或暴饮暴食而起。(4)激惹性或旅行者腹泻：常由外界的各种刺激所致，如受寒、水土不服，过食海鲜、油腻或辛辣食物刺激等。(5)菌群失调性腹泻：由于肠道正常细菌的生长和数量或比例失去平衡所致，一般多因长期口服广谱抗生素、糖皮质激素而诱发。(6)功能性腹泻：由精神因素引起的，如精神紧张、情绪激动、惊吓或结肠过敏等引起。
1腹泻的类型
1.1一般腹泻的分型
腹泻分为急、慢性两种类型：
(1)急性腹泻：多见于肠道感染、食物中*、出血性坏死性肠炎、急性局限性肠炎、肠型紫癜等，可明显分为两大亚型—痢疾样腹泻或水泻，其亚型取决于致病因子的性质。痢疾样腹泻可有黏膜破坏，频频排出有脓血性粪便，并伴腹痛、里急后重；而水泻不含红细胞、脓细胞，不伴腹痛和里急后重。
(2)慢性腹泻：起病缓慢，见于阿米巴痢疾、结核、血吸虫病、肿瘤等；集体食堂就餐人员成批发病且症状相同为食物中*、流行性腹泻或传染病的流行。小肠炎性腹泻，腹泻后腹痛多不缓解；结肠炎性腹泻于腹泻后腹痛多可缓解。
在粪便的性状上各种腹泻也表现不尽相同：粪便呈稀薄水样且量多，为小肠性腹泻；脓血便或黏液便见于菌痢；暗红色果酱样便见于阿米巴痢疾；血水或洗肉水样便见于嗜盐菌性食物中*和急性出血坏死性肠炎；*水样便见于沙门菌属或金葡菌性食物中*；米泔水样便见于霍乱或副霍乱；脂肪泻和白陶土色便，见于肠道阻塞、吸收不良综合征；*绿色混有奶瓣便见于儿童消化不良。而激惹性腹泻时多为水便、伴有粪便的颗粒，下泻急促，同时腹部有肠鸣音、腹痛剧烈。
1.2何谓抗生素相关性腹泻？
抗生素相关性腹泻(antibiotic-associateddiarrhea，AAD)缘于长期、大量应用广谱、强效、联合耐β-内酰胺酶的抗菌药物而发生严重球、杆菌比例失调，甚至发生二重感染尤其是难愈的抗生素相关性腹泻，俗称伪膜性肠炎，严重者可致死。
发生原因有：(1)抗生素造成肠道菌群失调，使肠道生理性菌明显减少，多糖发酵成短链脂肪酸减少，未经发酵的多糖、有机酸、阳离子滞留肠道引起渗透性腹泻。(2)氨基糖苷、多粘菌素、四环素、新霉素、杆菌肽等可能直接损害肠黏膜、使肠上皮纤毛萎缩，导致吸收不良性腹泻；或与肠内胆汁结合使脂肪吸收减少，致吸收障碍性腹泻。(3)抗生素使艰难梭状芽孢杆菌产生肠*素(*素A)和细胞*素(*素B)，*素A破坏黏膜上皮细胞的cAMP系统，使水、盐分泌增加导致分泌性腹泻，*素B直接损伤肠壁细胞，引起炎症、渗出性腹泻。(4)某些抗生素(红霉素)本身即是胃动素受体激动剂，可刺激胃窦和十二指肠，引起肠蠕动，导致腹泻和肠痉挛。研究显示，第3代头孢菌素+β-内酰胺酶抑制剂与2代头孢比较有显著性差异。应用抗生素级别越高，AAD出现的时间越早。
为老年人选用抗菌药物的原则有：(1)严格控制用药剂量、持续时间，依据感染，能应用窄谱尽量不用广谱或超广谱的抗菌药物[1]；能不加β-内酰胺酶抑制剂尽量不加。(2)能单一用药尽量不联合用药。(3)在用药4～5d后注意观察患者症状、大便性状，必要时做便球/杆菌比例、大便涂片查找真菌。
当发生AAD时，原则上不同时应用抗菌药物尤其是口服制剂，但重症患者不能停用抗生素时，可增加微生态制剂的剂量和服药次数。
(1)对由难辨梭状芽孢杆菌在肠道大量定植的感染，可选用万古霉素、或甲硝唑、替硝唑，或考虑更换AAD发生率相对较低的氟喹诺酮类。(2)轻度感染宜选用可与部分抗菌药物同时使用的品种，如地衣芽胞杆菌(整肠生)、酪酸菌活菌片(米雅)；或可加服益生元制剂(肠泰合剂)[2]。(3)严重病例需要足够的营养支持治疗，包括输血浆、人血白蛋白或全血、补充电解质等。(4)AAD发生后抗真菌治疗以口服足疗程为主，但真菌肠炎同时合并尿路真菌感染者，建议静滴治疗。较长程用药或联合用药时，如泌尿或胆系感染、甚至混合感染，及早服用肠道益生菌，以利于肠黏膜屏障修复，保证肠道菌群的平衡，延迟或减少AAD的发生。
1.3对抗肿瘤药所诱发腹泻如何防治？
抗肿瘤药的消化道*性是普遍和严重的，包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝*性等。腹泻不仅影响患者的生活质量，且降低疗效。在厄罗替尼的三期临床研究中，55%患者出现腹泻，而安慰剂组仅有19%。治疗组3～5级的腹泻发生率有6%，而安慰剂组小于1%。而其他酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼应用腹泻发生率为40%～60%、依马替尼和索拉替尼45%、舒马替尼20%。索拉非尼多在1wk后发生，而EGFR抑制剂引起腹泻的中位时间多在14d。与剂量呈依赖性。
为预防腹泻的措施有：(1)减少抗肿瘤药剂量。(2)应用洛哌丁胺，首次腹泻后给予4mg，每隔4h给2mg，一日16mg。(3)餐中及餐后1h避免饮水，减缓食物通过速度，延缓腹泻。(4)对脱水严重者可补充液体及补液盐(ORS)粉剂或口服补液盐2号粉剂(电解质、葡萄糖)。
2腹泻的药物治疗
药物治疗治疗目的是通过抑制结肠蠕动或减轻结肠黏膜刺激，收敛和保护肠黏膜免受刺激，或调节肠道的菌群平衡，减少排便次数而止泻。急性腹泻治疗分为对症和病因治疗。单纯胃肠炎致急性腹泻的首要治疗是防止或纠正水与电解质的损耗，可给予吸附药或收敛药或口服补液盐，尤其对婴幼儿和体弱者及老年人更为重要。体液和电解质重度去衡者必须入院静脉补液治疗。此外，尚可应用抗动力药和解痉药以及对因的抗菌药物治疗。
1.1抗动力药(antimotilitydrugs):可以缓解急性腹泻症状，适用于治疗成年人无合并症的急性腹泻，而不适用于幼儿，一旦脱水，必须补偿体液和电解质。包括洛哌丁胺、地芬诺酯。
1.2解除平滑肌痉挛药：胆碱M受体阻断剂，包括颠茄生物碱类(颠茄、山莨菪碱、东莨菪碱)及其衍生物和人工合成品(阿托品)。治疗与腹泻相关的腹部痉挛时可以应用解痉药，但不作为腹泻的主要治疗药。抗痉挛和抗呕吐药应该避免用于幼儿的胃肠炎，因为疗效较差且易引发不良反应。
3何谓微生态制剂？
微生态制剂(Probioties，Microecologics)亦称微生态调节剂(Microeco-logicalmodulator)，包括益生菌(Probiotics)、益生元(Prebiotics)、合生元(Snybiotics)，是伴随广谱抗生素大量应用后所致的菌群紊乱，在微生态理论指导下，调整胃肠道、阴道微生态菌群失调，保持微生态环境平衡，提高人体健康水平或增进健康佳态的益生菌及其代谢产物和生长促进物质的制品。微生态制剂中所含细菌为健康人肠道正常菌群(活菌、活+死菌、死菌)，服后直接寄生于肠道，成为肠道内正常的生理性细菌，可调整、重建肠道菌群间的微生态平衡，并呈占位性保护，与肠道黏膜上皮紧密结合形成生物膜，封闭致病菌的吸收附、植入[3]，治疗由内、外源性病原微生物引起的感染。
3.1微生态制剂的作用有多少？
微生物态中的有益菌(益生菌)可制约致病菌株和过路菌株的繁殖，减少肠内*素生成，维持肠道正常菌群的平衡，调节免疫功能；此外，也促进人体对营养物质的吸收。微生态制剂的药理作用繁多，主要作用可囊括为“调节、抑菌、保护、免疫、平衡、营养。”[4～5]
(1)抑制肠内有害菌株，维持人体微生态平衡。(2)维持正常肠蠕动，改善粪便的成分、肠道运输及缩短粪便在远端结肠直肠内滞留时间[6]，利于粪便由直肠进入肛门缓解便秘。(3)树立屏障(生物和化学屏障)，限制肠道病原微生物及*素与肠道黏膜上皮的接触[7]。(4)营养作用，双歧杆菌可合成维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、泛酸、烟酸、叶酸等多种维生素。(5)增强体液和细胞免疫[8]，(6)保护肝脏，减少内*素和肝损伤，减少分解尿素的细菌数量，降低血氨水平[9]。(7)微生态制剂中的益生菌具有激活机体细胞内超氧化歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的作用[10]，促使抗氧化物产生[11]，减少自由基的损伤。(8)控制内*素血症，促进有*药物降解、排泄。乳酸杆菌和双歧杆菌均可抑制肠道腐败菌和产生尿素酸的细菌，减少内*素和尿酸酶的含量，降低血氨浓度[12]，缓解肝昏迷。
3.2如何依据临床特征来遴选微生态制剂？
(1)依照临床特征来合理选用，如需尽快建立一个肠道正常菌群，宜用双岐三联活菌胶囊(培菲康)，其所含的粪链球菌、嗜酸乳杆菌、双歧杆菌分别定植在肠道上、中、下部位，迅速繁殖，作用快而持久，在整个肠道形成一道屏障；或选用金双歧，亦为长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌的三联活菌制剂，其中长双歧杆菌更适宜国人。对痉挛性和功能性便秘者，可选用双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、乳酸菌、乳酸菌素等，其成分为乳酸菌、双歧杆菌，在繁殖中会产生有机酸，使肠管水分的分泌增加，同时肠道的酸性降低，促使大便中水量增多而使粪便易于排出。(2)对伪膜性肠炎或食物中*，可首选酪酸菌，其耐酸且抗腐败性强。(3)微生态制剂大多数为细菌或蛋白，在服用时宜注意过敏反应。(4)微生态制剂服后对抗生素的耐药性是否转移？目前的研究暂时表明，除少数乳酸菌的抗药基因由编码而可在远源细菌转移外，大多数乳酸菌、双歧杆菌的耐药性为非转移的。但鉴于缺乏大样本循证医学的研究结论，迄今仅为推论。(4)掌握合理的使用剂量
微生态制剂的剂量应适宜，一般在3亿个活菌左右。过量会致腹泻，过少则起不到治疗效果。另应注意益生苗与寡糖的协同作用，寡糖可作为底物被肠道正常菌群利用，能选择性地刺激肠内益生菌生长、繁殖，作为某些益生菌的增殖因子，增强益生菌的竞争优势；益生菌分泌的消化酶可使寡糖消化为单糖，被益生菌或机体利用。
3.3如何权衡微生态制剂与抗生素的协同和相杀的相互作用？
合理、适宜联合应用抗生素和微生态制剂具有协同作用，处于肠道正常菌群紊乱严重或致病菌危害较为严重时，可先应用抗生素以清理肠道，后用微生态制剂调整胃肠道菌群[13]。但两者也有相杀作用，有关微生态制剂与抗生素联合应用的不良相互作用不能一概而论，须考虑两者之间的微生态菌株对抗生素的敏感性，抗生素在肠道吸收率、抗菌谱的宽窄及服用时间间隔的差异。地衣芽胞杆菌制剂对三代头孢菌素、庆大霉素、氧哌嗪青霉素等药物不敏感，对环丙沙星、亚胺培南西司他丁等高度敏感，故服用时应停用此类抗菌药物；双歧三联活菌制剂对头孢菌素、庆大霉素、环丙沙星、亚胺培南西司他丁等高度敏感，服用时应停用此类抗菌药物。但死菌制剂和地衣芽胞杆菌、酪酸菌可与抗菌药物联合应用；乳酸菌素、复方乳酸菌胶囊、嗜酸乳酸菌胶囊须与抗生素联合应用。也应用权衡下列措施：(1)从治疗腹泻的效果上，应先服用病原菌敏感抗生素或在肠道不易吸收(庆大霉素、卡那霉素、新霉素、制霉菌素)的抗生素以杀灭致病菌株，后再及时调节菌群。(2)尽量选择窄谱抗生素、避免大剂量、长疗程。(3)两类药服用间隔时间至少2h。
3.4怎望妥善利用微生态制剂与双八面体蒙脱石的协同作用？
双八面体蒙脱石(思密达)是从天然蒙脱石中提取的微粒，具有双八面体层纹状分子结构及非均匀性电荷分布，其作用是覆盖于消化道，与黏膜蛋白结合以加强消化道黏液的韧性以对抗攻击因子，增强黏液屏障，可预防胃酸、胃蛋白酶、酒精、病*、细菌及其*素对消化道黏膜的侵害；并对病*、细菌和细菌*素具有极强的吸附能力，使其失去致病作用。其与微生态制剂的作用机制截然不同，主要用于成年人急慢性腹泻、妊娠期妇女、儿童急性腹泻及儿童迁延性腹泻、旅行者腹泻等，但两者联合应用相得益彰，但服用时应注意：(1)对严重的痢疾杆菌腹泻，也须联用抗生素。(2)治疗急性腹泻时首剂加倍。(3)如与微生态制剂联合必须注意间隔时间，在服用思密达前1h服用。(4)食道炎者宜于餐后服用，其他患者于两餐之间服用。
3.5为何提倡重视支持治疗？
腹泻是由多种不同病因所致，所以在应用微生态制剂治疗的同时，实施对因治疗不可忽视。腹泻消失的快慢，有赖于正确的诊断和治疗。(1)由于胃肠液中钾离子浓度较高，腹泻常可致钾离子的过量丢失，低血钾可影响到心脏功能和传导，故需特别注意补充钾盐(枸橼酸钾、门冬酸钾镁)。(2)长期或剧烈腹泻时，体内水、盐的代谢可发生紊乱，常见为脱水症和钠、钾代谢紊乱，严重者可危及生命。因此，在针对病因治疗同时，还应及时补充水和电解质，以调整不平衡状态。可口服补液盐(ORS)粉剂或口服补液盐2号粉剂，每袋加～ml凉开水溶解后服，以每公斤体重50ml于4～6h内服完。(3)腹泻时由于大量排出水分，可使全身血容量下降，血液黏稠度增加和血流缓慢，使脑血液循环恶化，诱发脑动脉闭塞、脑血流不足、脑梗死，也应给予