慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）的急性加重是症状加重的发作，对患者的影响极为不利。恶化是与呼吸道反应增加和全身炎症和生理变化有关的高度异质性事件。恶化的频率与加速的肺功能下降，生活质量下降和死亡率增加有关。它们主要由呼吸道病*和细菌触发，它们会感染下呼吸道并增加呼吸道炎症。与不经常发作的患者相比，一部分患者似乎更容易发作，生活质量较差，疾病进展更为剧烈。病情恶化也大大增加了医疗保健支出。
关键点
?慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）的急性加重是症状加重的发作，对患者有重大不利影响。
?与呼吸道反应增加和全身炎症和生理变化有关的高度异质性事件。
?它们主要是由呼吸道病*和细菌触发的，这些病*和细菌会感染下呼吸道并增加呼吸道炎症。
?一部分患者似乎更容易病情加重，生活质量较差，疾病进展更为剧烈。
因此，预防和减轻病情加重是COPD管理的主要目标。
介绍
慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）急性加重是全身症状加重的表现，对患者意味着严重的不良后果。恶化的重要原因包括气道细菌，病*和污染。但是，还必须考虑这些诱因的相互作用。公认的是，免疫力和宿主防御能力的缺陷会导致更频繁的AECOPD。加重发作的频率与加速的肺功能下降，生活质量损害，疾病和死亡率增加有关。此外，随着慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病率的增加，病情加重对医疗保健系统造成了更大的负担，在美国，每年计划外出诊的人数超过万。在美国COPD治疗的直接费用超过十亿，其中病情加重估计占总体医疗费用的50％至75％。急性加重也是COPD中重要的预后指标，急性治疗的目标是加快恢复，而长期维持治疗旨在预防和减少其频率和严重性。
尽管社区中接受治疗的患者中有一半在7天后恢复了基线症状，但对病程的研究发现，尽管接受了治疗，但14％的患者在5周后仍未完全康复。此外，在小部分发作中，症状从未恢复到基线水平。因此，可延长大量COPD恶化，最终导致与此类事件相关的更大发病率。医院入院情况的关键审核显示，在接下来的8周中，超过四分之一的患者经历了另一起事件。在队列加重后中度至重度COPD患者的随访中，22％的患者在首次加重（指数）加重后的50天内复发。因此，此类事件很复杂，初始加重似乎增加了对随后加重的敏感性。这些反复发作的事件与死亡率的大幅增加有关。
恶化定义
AECOPD是呼吸困难，痰脓胀和痰量增加的短暂时期，但它们也可能包括鼻塞，喘息，咽痛，咳嗽，发烧，胸闷或不舒服，疲倦/精力减少，睡眠不足等轻微症状。干扰或身体活动受限。COPD恶化与多种特征有关，包括气道炎症增加，粘液分泌过多和气道陷闭。关于急性发作的确切定义存在一定程度的争议。年全球慢性阻塞性肺疾病倡议（GOLD）的文件AECOPD定义与此稍有不同，因为“呼吸道症状急剧恶化，需要额外的治疗”该定义要求患者寻求或使用治疗方法，并且是医疗保健用途（HCU）恶化的示例，其中患者或临床医生决定是否需要治疗。仅考虑此定义的缺点是，它冒着无法在某些关键场景中考虑重要事件的风险；例如，严重程度较低的患者不会触发更多的治疗用途，
HCU定义的替代方法是测量症状的增加，并在此变化超过阈值时对加重进行分类（无论患者是否接受治疗）。这种方法已在研究中被广泛接受，使用了多种经过验证的患者报告结局（PRO）工具，例如症状/治疗日记卡以及问卷工具，例如EXACT（慢性阻塞性肺疾病的加重工具）和CAT（COPD评估测试）。当实施时，发现大量事件未报告和未处理。使用基于症状的定义进行的研究通常会报告加重的发生率大约是HCU定义的两倍。原因之一是该方法捕获了HCU定义未捕获到的其他轻微事件。尽管未报告的发作比已报告的事件要轻，但似乎并非无关紧要。但是，无论是收集（每日）数据还是对其进行分析，衡量症状的科学都具有挑战性。分析挑战包括确定加重的阈值，上限效应，以及在加重恢复不完全的情况下如何以及何时重置基线症状水平。在AECOPD研究中，经过最广泛验证的两个PRO是EXACT和CAT，在评估急性发作频率，持续时间和严重性方面似乎很有价值，并且已被美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）认定为探索性终点。EXACT的特别优势在于它能够检测到未报告的事件，并且在ATTAIN（治疗COPD患者气道阻塞）中，将长效*蕈碱拮抗剂与安慰剂进行比较，未报告（未治疗）症状（EXACT）定义的事件对中期健康的影响与已报道（治疗）HCU加重相同。此外，试验干预降低了症状（EXACT）定义和HCU事件的发生率。然而，解释PRO之类的专家（例如EXACT工具）面临的挑战是HCU加重与症状（EXACT）定义的事件之间的不一致，在观察性研究和临床试验中均存在差异。
主要挑战是临床表现的异质性，必须考虑急性恶化的其他原因，例如心力衰竭，气胸，肺栓塞或焦虑症。传统上，感染性恶化被认为是由气道腔（支气管/支气管）感染引起的，而肺炎则代表肺泡感染。但是，这些不同的过程可能会重叠。在COPD急性发作期间通常不会进行胸部X线检查，如果在感染过程的早期或通过测试的不敏感性，则可能会错过巩固检查。
病情加重
最新的GOLD指南通过所需的治疗定义加重程度。
?轻度：仅使用短效支气管扩张药治疗
?中度：用短效支气管扩张剂加抗生素和/或口服皮质类固醇治疗
?严重：需要住院治疗或去急诊室就诊，也可能与呼吸衰竭有关。
恶化原因
在大多数情况下，恶化是由感染触发的气道炎症事件。呼吸道病*感染是主要病因，尽管细菌感染和环境因素（例如空气污染和环境温度）会触发或加剧这些事件。虽然早期的研究主要集中在细菌作为恶化的主要原因，非常特殊的分子诊断技术的发展已经凸显的病*作为加重键触发的重要性。各种急性发作的主要作用及其相互作用的重要方面，包括病*-细菌共感染，宿主对细菌的应答不足以及急性发作中的肺微生物组，在此进行介绍（图1）。长期以来，人们一直认为，AECOPD的频率在冬季加倍，与鼻炎症状恶化之前占50％以上（表1）。
病*
早期使用基于文化的方法进行的研究低估了COPD恶化期间呼吸道病*的患病率。但是，随着聚合酶链反应（PCR）方法的出现，COPD病情加重时病*的检测率已提高到22％至64％。病*检测的大范围变化很可能是患者是否在症状或采样发病采样的结果被延迟。其他因素可能包括测试病*范围的变化，测定的灵敏度，研究时期（例如，冬季vs全年，病*流行的变化；例如呼吸道合胞病*[RSV]），人群（例如社区与住院患者），接种流感疫苗）和采样方法（例如鼻咽拭子，痰）。在研究中，其中患者报告发病加重症状，有病*感染的发病率更高，因为病*载量是在加重更高的开始。因此，医院时可能无法检测到。
鼻病*在这些研究中最普遍，占所有病情加重的60％。还经常检测到流感病*和RSV，分别在多达AECOPD的36％52和28％被识别。可以检测到副流感病*，人间质肺病*，冠状病*和腺病*，但频率较低。重要的是，与未检测到病*的恶化相比，病*AECOPD与更严重的症状，更大的气流受限和恢复延迟有关。鼻病*的诱导越大发生率，而不是鼻抽吸物在恶化，进一步支持了自然发生的鼻病*会加剧病情恶化的理论。尽管这些研究表明呼吸道病*感染与病情加重之间存在关联，但由于PCR检测到病*核酸，但不能证明存在病因，但无法证明病因，但不能证明存在活体病*复制。因此，不能排除次要原因。但是，在年，Mallia及其同事通过轻度COPD患者的实验性鼻病*感染，提供了呼吸道病*感染与COPD患者病情加重之间因果关系的新证据。在他们的人体模型中，他们清楚地表明呼吸道病*会产生典型的病情加重症状，从而证实呼吸道病*可以感染下呼吸道并导致炎症变化。
在考虑病*（如RSV）的作用时，慢性病*感染是要检查的另一个关键方面。尽管RSV感染在恶化时已见到，但是否单独引发该事件尚不完全清楚，因为该病*是在COPD患者气道内偶然发现的，处于稳定状态，并与气道炎症增加有关。腺病*E1A蛋白在肺泡上皮细胞中的潜在表达可以增强香烟烟雾引起的肺部炎症。因此，慢性病*感染可能导致COPD的疾病严重性似乎是合理的，需要进一步的工作来了解在稳定状态下检测到的病*与病情加重之间的关系。
慢性阻塞性肺疾病中抗病*免疫功能受损
目前尚不完全清楚为什么患者在呼吸道病*感染后病情会加重，但从不吸烟的人通常不会继续出现明显的下呼吸道症状。此外，COPD有一个亚组似乎更容易感染，与疾病严重程度无关(频繁加重表型)。COPD与先天免疫的实质性改变相关，这可能与病情加重的发病机制有关。吸烟损害黏膜纤毛清除61，鼻病*结合受体细胞间粘附分子1(ICAM-1)在COPD支气管上皮细胞上调。肺泡巨噬细胞数量众多，是呼吸道的第一道防线。与健康吸烟者和不吸烟对照组的肺泡巨噬细胞相比，肺泡巨噬细胞在COPD中有缺陷，其吞噬细菌和清除死亡和垂死细胞的能力受损。
在人类实验鼻病*感染模型中，Mallia和同事发现鼻病*感染后COPD患者的鼻灌洗病*载量明显高于同龄健康对照组。由于所有受试者都接种了相同的病*剂量，这表明控制慢性阻塞性肺病病*复制的免疫反应受损。这一发现支持了赫斯特和他的同事们的研究，他们之前的研究表明，病情恶化的频率与感冒习得有关，而与感冒后病情恶化的倾向无关。
气道中最丰富的细胞是支气管上皮细胞(BECs)和肺泡巨噬细胞。在这些重要的细胞中观察到干扰素(IFN)缺乏，因此，被认为是增加对鼻病*感染易感性的潜在机制。呼吸道病*如人鼻病*(HRV)在呼吸道上皮内复制，触发I型(FN-α，IFN-β)和III型IFN(IFN-λ)的产生，这限制了病*复制，蛋白质合成和蛋白质运输(表2)。然而，IFN的缺乏在COPD中仍有争议。Mallia和同事发现，COPD受试者的支气管肺泡灌洗(BAL)细胞对体外感染HRV-16的IFN-β反应不足，但没有发现任何BEC反应不足。相反，Hsu和同事最近发现慢性阻塞性肺病BECs中IFN对流感病*的反应受损。这些发现得到了一项研究的支持，该研究显示，与健康对照组相比，COPD参与者诱导痰中IFN刺激基因的表达下降。然而，Schneider和他的同事以及Baines和他的同事分别与健康对照组相比，COPDBECs对HRV-39和HRV-1B感染的IFN-λ反应增加。显然，需要进一步研究IFN诱导COPD上皮细胞和BAL细胞对病*感染的应答，因为这是一个潜在的治疗靶点。
病*感染在慢性阻塞性肺病也会导致生产疾病相关性促炎细胞因子如白细胞介素(IL)8(CXCL8)、IL-6,趋化因子配体5(CCL5/咆哮),肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-γ全身蛋白质(IP-10/CXCL10)通过核因子κB通路导致招募中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、T细胞和树突细胞感染部位的加强病*清除。重要的是，与健康对照组相比，COPD患者的这种反应幅度更大，这可能解释了在COPD加重期气道炎症增加如何有助于降低气道症状。
一般来说，随着COPD病情的加重，病情加重的频率和程度也会越来越高，尽管某些COPD患者病情加重的频率高于其他患者的原因尚不清楚。慢性阻塞性肺病的纵向评估，以确定预测替代终点(ECLIPSE)队列研究确定了一个独特的频繁加重表型。该组，不考虑疾病严重程度，更容易恶化，可通过在前一年有2次或2次以上的恶化史来确定。有一些间接证据表明，对病*感染的易感性增加可能是频繁加重者的一个特征。在自然获得性病*诱发的COPD加重的研究中，病*感染在容易加重的患者中更常见。这些患者(定义为在一年内有加重的)的肺泡巨噬细胞暴露于细菌或toll样受体配体，与未加重患者的巨噬细胞相比，显示CXCL8/IL-8和TNF-α诱导受损。然而，频繁加重因子的描述仍然是临床的，需要进一步的研究来阐明免疫反应的差异，并最终提供一个潜在的机制来解释这种表型。
细菌
细菌在COPD加重的发病机制中也极其重要。使用传统痰培养技术的研究分离了40%至60%COPD加重期的细菌。最常见的种类是无法分型的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌。非典型细菌很少被分离出来，肺炎支原体和嗜肺炎衣原体仅涉及4%至5%的发作。研究还表明，细菌定植在COPD中很常见，并与气道炎症加剧和加重风险增加有关。然而，从这些研究中还不清楚恶化发生是由于获得了新的菌株还是由于已有细菌的生长。
慢性阻塞性肺疾病加重期间的微生物组变化
在高达50%的AECOPDs中，有细菌原因的特征，但通过传统培养方法无法从呼吸样本中回收致病病原体。微生物组学技术是独立于培养的，它的应用使人们对宿主与存在于人体表面的数百万微生物之间的相互作用有了新的认识。根据16S核糖体RNA基因序列鉴定细菌的研究表明，健康人和COPD患者的肺部被丰富复杂的细菌定植最近的社区研究人员已经开始强调COPD加重期间微生物群落的变化。
Huang及其同事进行的首批纵向研究之一发现，痰微生物组在社区富裕度，均匀度和多样性的关键特征方面未显示任何显着变化。但是，在病情加重期间，生物分类学成分发生了很大变化，变形杆菌增加，放线菌，梭状芽胞杆菌和细菌减少。此外，当AECOPD上诸如H流感等重要病原体水平升高时，密切相关的细菌类群也被富集，而系统发育上较远的类群则下降。较大的COPD-MAP和AERIS纵向研究未发现病情加重时核心分类单元的丰度没有显着变化，但是，两项研究均表明病情加重是由肺部既有细菌的变化而不是完全清除或出现表皮病而引起的营养不良所致。新颖的物种。总的来说，这些研究结果表明，虽然在AECOPD时培养的细菌无疑加重病情，类群密切相关的优势病原体的富集也有助于发病机制。因此，病情加重可以被认为是微生物感染。
对实验性鼻病*感染后的微生物组的研究还显示，在鼻病*感染之前，嗜血杆菌和奈瑟氏球菌数量较少。这些变化与中性粒细胞浓度和中性粒细胞弹性蛋白酶水平升高相关，在健康对照组中未观察到。这些发现支持以下假设：在病情恶化时发现的细菌不是新近获得的，而经历了新的有利条件的既有细菌的繁殖所引起的。
BEAT-COPD队列和COPD-MAP队列均在细菌性和嗜酸性恶化之间发现了不同的微生物组组成，表明它们是稳定的恶化表型。AERIS研究发现合并支气管扩张的人嗜血杆菌的数量较多。这表明，与不频繁发作者相比，频繁发作者可能具有更大的营养不良，从而为AECOPD的产生提供了潜在的机制。
对肺微生物组的治疗作用
单用抗生素治疗导致变形菌门的相对丰度降低，而单用糖皮质激素治疗导致多个类群的富集，包括拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门。这一发现得到了早期一项关于插管患者气管吸入物的研究的支持，研究者观察到，随着插管时间和抗生素的使用时间的增加，细菌群落的多样性减少，这表明微生物群落受到治疗干预的影响。当使用类固醇和抗生素治疗急性加重时，气道微生物组受到了多因素影响。
宿主对细菌和细菌敏感性的反应
当前的假设是细菌在睡眠或吸入过程中通过微量抽吸进入下呼吸道。健康的肺部，病原体要么占据生态位，要么通过先天免疫反应被消灭，炎症降至最低。但是，在患有COPD的患者中，先天性免疫缺陷（包括粘膜纤毛清除能力受损和菌株之间抗原结构变化）的结合使这些细菌得以持久并增殖。
下呼吸道中复杂的宿主-病原体相互作用决定了这一结果。在小鼠模型中，与定居相关菌株相比，与COPD恶化相关的H流感株引起更大的气道中性粒细胞募集。与恶化相关的卡他氏菌M菌株与原代人气道上皮细胞的相互作用不同，显示出更大的粘附性并引发更多的IL-8。在定植时，代表对感染菌株的粘膜宿主反应的痰免疫球蛋白（Ig）A水平较高，而在急性发作期间全身血清IgG宿主反应较大。据认为，强健的粘膜免疫反应减少了细菌与气道上皮的相互作用，从而减少了气道炎症，从而有利于定植。
近期针对细菌感染的免疫反应的研究表明，病情加重后，针对重要物种的特异性抗体的发展，包括流感嗜血杆菌，卡他氏菌，肺炎链球菌和铜绿假单胞菌。其中一些具有杀菌和调理吞噬功能，从而有助于细菌清除。然而，株的人也许会导致与同种反复发作，也创造了有效的疫苗发展的挑战。
病*-细菌合并感染
细菌和病*合并感染很常见，在病情加重的6%至27%发生。病*和细菌感染的动态已经由Hutchinson和他的同事进行了检验，他们收集了COPD患者在加重开始时以及5到7天后的呼吸样本:36%在加重开始时检测到病*的患者继续发生了细菌感染。George和他的同事报道说，当HRV在加重开始时被检测到时，60%的患者在14天后出现了细菌感染。Mallia和同事在慢性阻塞性肺病的实验鼻病*感染中发现了类似的结果，60%的慢性阻塞性肺病患者在第15天痰液中显示细菌感染，而在健康志愿者中只有10%。与未检出细菌的患者相比，出现细菌感染的患者出现呼吸道症状的时间较长，康复时间也较晚。
病*和细菌合并感染的加重与更大的气流受限、气道炎症增加和加重恢复延迟有关。然而，HRV感染导致继发性细菌感染的机制尚未完全阐明。可能的机制包括巨噬细胞对细菌反应的病*损害导致中性粒细胞聚集减少和细菌清除，或者，支气管上皮黏附分子的上调。然而，需要进一步的工作来了解复杂的病原体与宿主的相互作用，以指导进一步的治疗。
气道炎症和感兴趣的细胞
COPD的特征是气道炎症异常。在大多数加重期中，呼吸道炎症进一步加剧，但这一过程并不统一，炎症与加重原因有关。频繁的加重者也表现出更大的炎症，加重无法恢复与持续性发炎和下一次加重的时间较短有关。
嗜酸性粒细胞
传统上，人们认为气道嗜酸性粒细胞增多和2型T辅助细胞炎症与过敏性气道疾病（例如哮喘）和COPD引起的气道中性粒细胞增多有关。但是，最近的研究报道，COPD患者中有20％至40％的患者痰液嗜酸性粒细胞增多处于稳定状态。所述的SPIROMICS（亚群和中间结果测量在COPD研究）队列已经发现在稳定状态的痰嗜酸粒细胞增多与更严重的疾病和增加的恶化频率相关联。干预研究还表明，稳定状态下的血液嗜酸性粒细胞增高可能预示着对吸入皮质类固醇激素的使用会有更好的治疗反应，因此可用于指导治疗。
急性加重可能与嗜酸性气道炎症进一步加重有关，高达30％的COPD加重与痰中嗜酸性粒细胞增多有关。虽然对于病*感染导致嗜酸性粒细胞的生物学合理性，恶化的研究至今已发生冲突。作为一个结果，尽管在稳定的状态痰和血液嗜酸性粒细胞的作用相当大的兴趣作为生物标志物用于疾病的转归和类固醇反应，需要进一步努力，以评估增加Th2细胞的炎症过程中COPD急性加重的重要意义。
中性粒细胞
与非细菌性发作相比，与细菌性病原体相关的慢性阻塞性肺病加重明显显示更多的气道中性粒细胞炎症。此外，气道细菌浓度加重的严重程度和程度与中性粒细胞炎症的程度有关。这种气道中性粒细胞在细菌加重中的重要介质包括IL-8、白三烯B4和TNF-α。检查细菌恶化的研究已经确定了IL-1β特征，包括TNF-α、粒细胞集落刺激因子(生长调节癌基因-α)、IL-6、分化簇(CD)40配体和巨噬细胞炎症蛋白1(MIP-1)。IL-17A已被证实与流感嗜血杆菌恶化相关。54中性粒细胞脱颗粒和坏死可引起与中性粒细胞弹性酶和基质金属蛋白酶释放相关的显著损害。急性加重症状的临床缓解与中性粒细胞气道炎症介质的持续减少有关，而未缓解的急性加重则显示持续水平的气道炎症加剧。来自实验感染的研究也表明，病*感染诱导气道中性粒细胞炎症和先天炎症因子，如IL-1β、粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)、CXCL8/IL-8和TNF-α。
巨噬细胞
肺泡巨噬细胞通过吞噬作用从肺中去除细菌，介导炎症反应，从而在宿主防御入侵病原体的防御中发挥关键作用。越来越多的证据表明COPD中巨噬细胞功能障碍。与健康对照组相比，肺泡巨噬细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞显示出H流感，肺炎链球菌和大肠杆菌的吞噬功能受损。尤利和同事还发现其中吞噬流感嗜血有加重病史的COPD受试者受损。与不易加重COPD的受试者相比，对易加重COPD的受试者的肺泡巨噬细胞也显示出对H流感的应答，炎性细胞因子CXCL8和TNF-α的产生受损，这暗示巨噬细胞功能障碍是导致加重频率增加的潜在机制COPD。
与健康受试者相比，呼吸道病*离体刺激COPD患者的巨噬细胞产生的IFN更少。然而，体外研究并不一定支持这一点，COPD患者的细胞释放的IFN相似，甚至增加了。在一项COPD的鼠模型中，据报道在一项研究中，由于病*感染导致的IFN-α和IFN-β反应不足，并且病*清除能力受损。相反，另一项研究报道了IFN-λ降低（但IFN-β没有降低），病*载量没有差异。因此，尚不清楚COPD患者对病*感染的干扰素产生是否受损。
慢性阻塞性肺疾病急性加重的生物标志物
AECOPD的可靠而客观的生物标志物对于帮助可靠的诊断和指导适当的治疗将是无价的。尽管痰液，尿液或呼出气中也可能含有有用的生物标志物，但被调查最多的患者样品是血清或血浆。多项研究表明，呼吸道样本恶化期间，各种免疫炎症细胞和分子的水平会增加，包括呼气，痰，支气管肺泡灌洗和支气管活检（表4）。
病*恶化的生物标志物
病*性加重提示有鼻息肉病史，随后可通过呼吸道样本PCR确认。但是，可靠的生物标志物对于指导治疗和抗生素管理将是无价的（表2及表4）。迄今为止，血清CXCL10（IP-10）似乎是最有前途的，Bafadhel及其同事的报告的临界值为56pg/mL，以区分病*与非病*加重，特异性为65％，敏感性为75％。Quint等报告检测到急性鼻病*感染时，仅血清IP-10曲线下面积为0.78（95％置信区间为0.65-）。已经研究了其他生物标记，与病*阴性受试者和对照组相比，病*相关AECOPD中的IL-6，单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和TNF-α的水平均升高。降钙素还被用于尝试检测病*相关的AECOPD，但到目前为止，证据尚不清楚。
细菌恶化的生物标志物
Bafadhel及其同事提出，用于确定细菌相关AECOPD的有用生物标志物是痰IL-1β，其临界值为pg/mL，特异性为80％，敏感性为90％。在这项研究中最适合区分细菌原因的血清生物标记物是C反应蛋白（CRP），其临界值为10mg/L，特异性为70％，灵敏度为60％。DalNegro及其同事还发现，痰中的TNF-α高水平与假单胞菌有关-相关的恶化，并且在那些没有高TNF-α水平的受试者中，痰中高水平的IL-8和IL-1β将细菌与病*性和非感染性恶化相区分。最近，在一项先导研究中，已使用一种用于检测主要挥发性有机化合物的电子鼻来区分细菌与病*AECOPD，尽管在此技术在门诊诊断中发挥作用之前还需要发展和概念验证。
丹麦学者对AECOPD的生物标志物研究时发现，同时增加的纤维蛋白原，CRP和白细胞计数表明，频繁发作的风险增加。在进一步加重的研究中，也有重复研究表明有频繁发作风险的患者血浆纤维蛋白原水平升高。FDA已经关于有资格作为纤维蛋白原恶化和死亡率的终点。高水平的血清表面活性剂蛋白D已被证明可预测病情加重。但是，迄今为止，最全面的研究在2个不同的队列（Spiromics和COPDGene）中纳入了名患者并检查了90个标志物，未发现任何一个生物标志物与两个队列中的发作频率均存在显着相关性（针对公认的混杂因素进行调整后：年龄，性别，1秒内预计的强制呼气量百分比[FEV1]，吸烟和健康状况，以及胃食管反流的自我报告）。
病情加重
肺功能下降
现在有几项研究表明，COPD恶化会影响疾病进展。唐纳森（Donaldson）及其同事显示，患有频繁发作的患者表现出加速的下降，约为25％，而坎纳（Kanner）及其同事也显示呼吸道感染发作影响FEV1下降。但是，一些较早的研究并未显示病情加重与FEV1下降之间的关系。西尔弗曼审查提示这种异质性可能是由早期，阴性研究中研究的普通/未选择的或慢性支气管炎/肺气肿人群引起的，与后来的阳性研究中研究的COPD患者人群形成了对比。最近的COPDGene的一项研究表明，轻度（GOLD1期）COPD患者加重病情恶化的影响最大，每次事件均伴有23mL/y的额外下降，有时，加重后的肺功能不能完全恢复，因此，一组发作频繁的患者（因为他们有更多的事件），其肺功能下降的速度可能比零加重或很少加重的患者更快。
死亡
根据年全球疾病负担研究的最新估计，COPD在全球造成万人死亡。加重是导致死亡的主要原因，Soler-Catalu?a及其同事显示，需要住院的AECOPD与死亡率独立相关（在对年龄，FEV1，体重指数和查尔森合并症等混杂变量进行调整之后），死亡风险随着病情加重而增加。加拿大的一项死亡率研究表明，首次住院的COPD急性加重后3-6年的发生率为50％，而7年为75％。死亡率风险在住院后的前7天急剧上升，在随后的3个月中逐渐下降。随着每一次新的住院加重，死亡风险增加，住院间隔时间随时间而减少。对于需要住院的AECOPD，年龄较大，动脉PaCO2较高，长期口服皮质类固醇激素使用或重症监护病房的患者更有可能死亡。对英国初级保健人群的大规模分析中，Rothnie及其同事显示AECOPD的频率增加，严重程度与死亡率之间存在明显的关联。
生活质量
Seemungal及其同事首次报道了COPD恶化与健康相关的生活质量之间的关系，他们发现，频繁发作（每年3次以上）的患者，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总得分高出14.8个单位，表明生活质量较不频繁发作的患者（每年≤2次）差。患有频繁发作（每年3次以上）的COPD患者的SGRQ分数也随时间（每年接近2个单位）而恶化得更快。使用几种差异指标，与加重前的水平相比，加重时的生活质量也会急剧恶化。这些研究包括较差的活动并影响SGRQ，CCQ（临床COPD问卷），EQ-5D（欧洲生活质量-5维问卷），MRC（医学研究理事会）呼吸困难，ADL（日常生活活动），CAT（COPD）评估测试）和EXACT（慢性阻塞性肺疾病加重工具）得分。急性发作也加重患者的心理健康与增加焦虑和抑郁和疲劳的感觉。医院的入院和再入院对生活质量评分产生特别负面的影响。
体力活动
急性加重期，患者在家外的时间减少，与频繁加重期相比，频繁加重的患者在户外度过的时间减少得更快。在AECOPD期间，周围肌无力也会恶化。与很少或不进行体育锻炼相比，保持低水平体育锻炼的患者将COPD住院的风险降低了28％（P=0.）
概要
AECOPD是症状恶化的发作，对患者有重大不利影响。加重是与呼吸道增加和全身炎症和生理变化有关的高度异质性事件。恶化的频率与加速的肺功能下降，生活质量下降和死亡率增加有关。它们主要由呼吸道病*和细菌触发，它们会感染下呼吸道并增加呼吸道炎症。与不经常发作的患者相比，一部分患者似乎更易发作，生活质量较差，疾病进展更为剧烈。病情恶化也大大增加了医疗保健支出。因此，预防和减轻病情加重是COPD管理的主要目标。
Fig.1.OverviewofAECOPD.EGF,endothelialgrowthfactor;ENA,epithelial-derivedneutrophil-activatingpeptide;ICAM-1,intercellularadhesionmolecule1;IL,interleukin;IP,interferong–inducedprotein;I-TAC,interferoninducibleT-cellalphachemoattractant;GM-CSF,granulocyte-macrophagecolony–stimulatingfactor;GRO,growth-regulatedoncogene;MMP,matrixmetalloproteinase;RANTES,regulateduponactivation,normalTCellexpressedandpresumablysecreted;TGF,transforminggrowthfactor;Th,Thelper;TNF,tumornecrosisfactor;VEGF,vascularendothelialgrowthfactor.
---ClinChestMed.Sep;41(3):-.doi:10./j.ccm..06..
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