内容导读
犬急性出血性腹泻综合征（AHDS）的特征是突然发作的、严重的出血性腹泻，通常以呕吐作为首发症状。临床和实验室检查结果一般提示因大量液体流失进入肠腔导致的低血容量。由于黏膜病变仅限于小肠和大肠，故此前使用的术语“出血性胃肠炎”中胃部炎症的描述是不准确的。通常是基于典型的临床症状做出诊断，需排除其他已知的急性出血性腹泻病因。此外，产气荚膜梭状芽孢杆菌编码穿孔*素NetF的阳性聚合酶链反应支持AHDS的诊断。在疾病发作时，早期快速的容积置换和对症治疗通常有效（持续24-72h）。仅对全身性炎症迹象的犬使用抗生素治疗。1
引言
急性出血性腹泻综合征（AHDS）的定义是突然发作的、严重的出血性腹泻，大量液体流入肠腔，通常宠主会描述呕吐作为最初的临床症状发生。有证据表明，梭菌的过度生长和*素的释放可能是肠道上皮坏死的原因。由于健康犬粪便中也可以发现许多细菌，梭状芽孢杆菌的粪便培养或其他潜在的肠道病原体无法诊断。产气荚膜梭状杆菌A型菌株的粪便聚合酶链反应（PCR）阳性，该菌株编码成穿孔*素NetF提示AHDS。但需基于观察到的临床症状，在排除其他已知的急性出血性腹泻因素后做出诊断。临床严重程度范围可从轻度脱水的急性胃肠炎症状、到因低血容量休克/肠道菌群紊乱导致的败血症、和明显的低蛋白血症导致危及生命。但大多数情况下，经液体和对症治疗，可在24-72h内临床症状改善；如果不及时治疗，死亡率可能很高；但住院犬的死亡率不到10%，仅有几只犬观察到反复急性出血性腹泻的情况，约30%的犬发展为慢性腹泻。2
临床和临床病理异常
AHDS可影响任何年龄和品种的犬，其中中年（中位年龄5岁，范围0.3-16岁）和小型（中位体重9.8kg，范围1.5-55.2kg）的犬更多发。该病呈急性至特急性发作，约50%病例最初表现为呕吐，然后出现水样出血性腹泻。饮食改变或饮食不当与该疾病发作无关，但一项研究表明，与其他季节相比，冬季更容易发生AHDS，可能与寒冷的环境或积雪因素诱发有关。一些犬的慢性肠道病史也可能是AHDS的诱因。体格检查结果通常反应血容量不足（如嗜睡、虚弱、心动过速、CRT延长和脉搏虚弱）。由于发病急和隔室液体转移时间滞后，在某些病例中会出现皮肤肿胀，通常没有严重的腹痛，体温正常或偏低。我们曾以红细胞体积（PCV）＞60%用于定义AHDS。然而，一项针对只AHDS犬的研究表明，PCV的中位数是57%，范围33%-76%，这意味AHDS患犬通常具有较高/正常或轻度至中度PCV的增加，几乎没有初始PCV低于参考范围的。因此在出血性腹泻中出现贫血表明是真正的肠道出血疾病（如凝血障碍、溃疡、肠道肿瘤）。白细胞变化呈典型的应激反应像（轻度中性粒细胞增多、淋巴细胞减少、嗜酸性粒细胞减少）。由于存在广泛的黏膜损伤，在大约50%的犬中，可观察到轻微的核左移，但临床症状不复杂，也无败血症迹象。故若出现嗜中性粒细胞减少症，分叶嗜中性粒细胞＞/mL或杆状嗜中性粒细胞＞/mL，提示临床医生寻找其他急性出血性腹泻的原因，或怀疑肠道致病性细菌感染、细菌移位或败血症。中性粒细胞减少的幼年/或疫苗接种不充分的犬应考虑细小病*感染。缺乏应激性白细胞、淋巴细胞增多和嗜酸性细胞增多或特征性电解质改变（如高钾血症、低钠血症）的犬应排除肾上腺皮质功能减退。患有AHDS的犬，约10%的犬补液前会出现低白蛋白血症，提示血浆蛋白在肠道上明显丧失，在这些犬中，补液前应重新评估低白蛋白血症的程度，以评估进一步治疗（如新鲜的冷冻血浆/白蛋白溶液）方案。尽管严重脱水，大多数患有AHDS的犬并未发生肾前性氮质血症，故需对每只患有氮质血症的犬在进行液体治疗前评估尿比重，以区分脱水和肾功能不全。除了轻度至中度丙氨酸转移酶升高，还常见静脉血pH和碳酸氢盐浓度降低以及乳酸盐浓度显著升高，其他血清生化改变不常见，可能与低血容量状态下肝脏和肌肉灌注减少有关。3
最新发现
在尸检实验中发现，在致命的AHDS犬肠道中出现黏膜坏死和产气荚膜梭菌过度生长。一项前瞻性研究通过从10只AHDS犬的内窥镜收集的样本分析中也证实该发现，其中主要的肠道病变表现为急性坏死性和嗜中性小肠结肠炎，无胃部受累。在所有患有AHDS的犬中，通过培养或组织病理学均可在小肠黏膜上鉴定出梭菌菌株（图1），而仅在1/11对照犬中可检测出生长较弱的梭菌菌株，通过使用MALDI-TOF质谱法，在患有AHDS的犬的十二指肠分离的梭菌菌株被鉴定为产气荚膜梭菌。根据cpa基因检测和其他主要*素阴性结果，在5只犬中，梭菌分离物被归类为产气荚膜梭菌A型。由于细菌层和上皮病变相邻，导致产气荚膜梭菌产生大量*素，疑似产气荚膜梭菌引起的肠*素血症。在这些前瞻性研究收集病例中未发现其他原因造成浅表肠上皮坏死的事实，据推测，产气荚膜梭菌肠*素（CPE）是造成这种情况的原因，与健康对照犬相比，更多的AHDS犬粪便CPE酶联免疫吸附测定（ELISA）阳性。但在一项54只AHDS犬的研究中，只有13只犬（24%）的CPE粪便ELISA检测结果为阳性。CPE不可能是引起黏膜损伤和出血性腹泻的唯一*素，因此进行了其他*素的研究。年，从致命病例AHDS中分离出产*性A型产气荚膜梭菌菌株的基因组测序发现了3个新的推定*素基因，分别命名为NetE（32.9kDa）、NetF（31.7kDa）和NetG（31.7kDa），这些*素属于白细胞介素/溶细胞超家族，能够破坏易感细胞的质膜，最终渗透细胞裂解。多个体外实验表明：NetF*素在马卵巢细胞系中具有高度细胞*性，并且可以通过插入netF突变体来阻断*素作用。此外，抗NetF*素的抗血清可中和野*株NetF产生*株的细胞*性。几项研究表明，与健康犬和患有其他肠道疾病的犬相比，AHDS犬的粪便样本中编码netF基因的产气荚膜梭菌的患病率更高。据推测，梭菌菌株的过度生长可能是次要结果，在一组细小病*感染的犬的肠道损伤（与AHDS犬的肠道损伤相似）中，无法检测到编码netF的产气荚膜梭菌菌株，因此在患有急性出血性腹泻的犬中，这些梭菌菌株的普遍继发性增生是不可能的。总结所有当前信息，可以假设NetF可能是导致AHDS的主要*力因子。然而，产气荚膜梭菌可产生许多细胞外酶和次要*素，如胶原酶（k-*素）、神经氨酸酶、酪蛋白酶（l-*素）、脱氧核糖核酸酶（h-*素）、透明质酸酶（m-*素）和脲酶，单独每种*素在产气荚膜梭菌相关疾病的发病机理中只能发挥很小的作用，但他们累计作用可能是深远的，需进一步研究来确定穿孔*素和CPE在AHDS发病机理中的确切作用，并发现引起*力的新型*株。年，挪威奥斯陆附近地区的犬爆发急性出血性腹泻，数百只犬受到影响，死亡20多只，10只犬尸检显示严重出血性胃肠炎的病理征象，如在患有AHDS的犬中肠道可以检测到数量增加的产气荚膜梭菌，然而，尚未报道AHDS可在犬中传播。因此，详细的检测发现，挪威爆发病犬中均发现了产碱普罗威登斯菌，对22只犬进行全基因组测序表明，许多犬的遗传关系非常密切，这可能是一个常见的感染源。目前关于产碱普罗威登斯菌的致病性及其在犬出血性腹泻中的作用正在研究中，无论它是单一的主要传染因子，还是作为梭状芽孢杆菌过度生长和次级*素释放的触发因素。图1，在AHDS患犬坏死的回肠绒毛尖端发现肥大革兰氏阳性杆菌，为产气芽孢杆菌。4
诊断策略
患有AHDS的犬中，粪便标记物（例如钙卫蛋白和SA12以及a-1蛋白酶抑制剂）的增加反映了肠道损伤和相关的肠道炎症。与健康犬相比，16rRNA基因的粪便微生物组分析显示，患有AHDS犬的产气荚膜梭菌和萨特氏菌属引起严重改变，qPCR分析显著增加，用于CPE检测的粪便ELISA测试通常是阳性的，并且在粪便培养物中产气荚膜梭菌的生长阳性，但是在其他患有胃肠道疾病的犬甚至健康犬也可以看到这些结果（如产气荚膜梭菌粪便培养阳性）。确认存在编码NetF的产气荚膜梭菌可以提示AHDS，但一些健康犬可以在大肠中携带这些*株，这意味目前尚无用于诊断AHDS的非侵入性测试。因此对AHDS的诊断主要基于典型临床表现和临床过程，并排除与肠黏膜严重损伤的其他已知的急性肠病（Box1）。首先，PCV对区分AHDS和胃肠道出血以及脱水严重程度的评估非常有用，必须对每只粪便中有血的犬进行检测，应进行全血细胞计数（CBC）和血清生化分析以及查明疾病的潜在原因和并发症（表1和2）。少见肾上腺皮质功能低下的犬出现急性出血性腹泻且无经典电解质改变。由于仅根据病史，CBC和血清生化特征（包括电解质）无法将这些患者与AHDS犬区分开，因此建议在常规诊断中加入血清基础皮质醇水平的检测。是否需要执行其他检查取决于有无观察到非典型临床表现（如剧烈腹痛、发烧）或意想不到的临床过程（如，在最初24h内液体疗法和疼痛管理改善不足）（图2和3）。图2犬急性出血性腹泻的诊断流程和可能出现的并发症鉴定。PCV参考范围：35-58%。5
治疗与临床进程
AHDS肠道黏膜完整性彻底丧失导致液体和电解质迅速进入肠道内腔，出现严重脱水和低血容量休克。AHDS患犬在疾病早期可能不表现明显的脱水迹象，故怀疑该疾病时，应住院并积极治疗，因为临床恶化通常很快并可能致命（表3）。根据临床严重程度，可以使用平衡液快速调整容量，如在10min内以30mL/kg的速度快速输注，如需要最多可以重复3次，或连续静脉（iv）输注，速度40-60mL/kg/h，直到PCV恢复正常范围。应每个小时重新评估液体治疗的反应，临床目标是小型犬心率＜次/min，大型犬心率＜次/min，毛细血管再充盈时间＜2s，血压正常和精神状态良好。经过数小时的充分液体治疗后，犬可在牵遛时自主排尿。在犬能通过自主饮水维持正常的液体平衡之前，必须持续进行液体治疗，维持液（约50mL/kg/24h）持续丢失（严重感染犬高达10mL/kg/h）。AHDS病程简单的犬，开始的24-48h典型性症状会非常迅速改善（图3），无临床症状改善时，临床医生应重新评估患者其他腹泻原因（如急性胰腺炎）或可能的并发症（如严重的低白蛋白血症、细菌易位/败血症和DIC）。很少犬出现明显低白蛋白血症，如果出现需要使用合成的胶体液、血浆或白蛋白（最好是犬源而不是人源）治疗。患有AHDS的犬菌血症患病率很低，与健康对照犬无显著差异。两项前瞻性研究表明，在患有无菌性AHDS的犬中，抗生素不会改变预后或恢复时间。另一项研究表明，阿莫西林克拉维酸加甲硝唑治疗重症AHDS无益处。且抗生素会破坏保护性肠道菌群，刺激潜在*素的产生和释放，并导致耐药菌的产生和长期的生态失调，方框2描述了他们的使用情况。抗生素的使用不应基于粪便PCR阳性的*素编码细菌菌株（如CPEA基因）和潜在的肠致病细菌。粪便培养物最好与血液培养物结合使用，并从增大的腹部淋巴结穿刺物进行培养（仅在有全身性疾病/炎症迹象的犬中使用），以鉴定病原性肠病原（例如，弯曲杆菌属，沙门氏菌属）或易位细菌，这些附加测试的最终目标是根据敏感性测试选择合适的抗生素。约50%犬最初的临床表现为呕吐，大多数直到第3-4天开始进食，可使用止吐药（如马罗匹坦1mg/kg，q12h，iv）控制恶心。尽管体格检查并不总是能发现明显的腹痛迹象，但止痛药并不影响肠的完整性，并且对肠蠕动的抑制作用很小（例如丁丙诺啡5-20mg/kg，q6-8h，iv；安乃近，20-50mg/kg，q8h，po）；注意：应避免配合使用非甾体抗炎药[NSAIDs]和完全μ受体激动剂。图3AHDS患犬特征性临床病程。犬出血性腹泻严重程度指数（CHDSI）由以下参数的得分之和计算：精神、食欲、呕吐、大便稠度、大便次数和脱水。每个治疗日对24只AHDS患犬每个参数进行评分（0=正常，2=中度，3=重度）并且评分综合（最高18分）得出总累积评分。疾病的临床意义：0-3：无临床意义，4-5：轻度；6-8：中度，＞9：重度。6
预防长期问题的潜在策略
急性肠炎是人类公认的慢性疾病触发因素，两项独立研究表明，患有严重急性肠道损伤的犬在以后的生活中患慢性胃肠道疾病的风险增加。在犬细小病*感染中幸存的犬中占42％，在患有AHDS发作的30%犬中，生命后期出现慢性腹泻，与年龄和品种相匹配的对照组相比明显更高（犬细小病*感染的对照组12％，AHDS为14％）。有证据表明，在急性疾病中，屏障功能障碍和营养不良会导致口腔耐受性下降，并使免疫系统对食物成分和肠道菌群敏感，因此可以考虑以迅速恢复肠屏障功能和正常生物为目的的新治疗策略。早期肠内营养，黏膜营养（例如谷氨酰胺）以及添加膳食纤维作为短链脂肪酸的来源可能有助于改善肠屏障的完整性，此外，还需要进行进一步的研究评估将饮食限制在一种蛋白质来源或在急性期饲喂水解饮食是否有助于避免使免疫系统对不同抗原敏感。可能影响紧密连接复合物完整性的药物，例如NSAID和质子泵抑制剂（PPI）。除非符合特定的标准，否则必须避免使用导致生态失调的抗生素。肠道菌群的正调节可能成为急性肠道疾病治疗的主要重点，特定的益生菌可能会加强紧密的连接并下调现有病原体或抑制其对肠黏膜的黏附，在人类中，一项元分析确定了益生菌的使用有可能降低特应性过敏的风险。与仅对症治疗的犬相比，患有AHDS的犬接受了高剂量的多菌株益生菌后，细菌组的正常化加速，这些细菌被认为具有有益的作用（例如Blautiaspp.，平纹梭菌），并且产*素的产气荚膜梭菌菌株下调。未来的研究需要确定是否将益生菌或粪便移植作为一种附加的微生物组调节策略来帮助快速改善肠道稳态，从而对宿主健康产生长期的积极影响。7
总结
尽管大多数AHDS患犬的病程并不复杂，并且恢复得非常快，但是不容忽视的是可观数量的犬会出现并发症。当前，临床医生面临的主要挑战是排除其他已知的急性出血性腹泻病因后，对AHDS进行明确诊断，并确定需要抗生素治疗的患者。根据deLaforcade及其同事（年）和Hauptman等人（年）定义的全身炎症反应综合征标准，不能完全将AHDS和低血容量性休克体征的犬与脓*症犬做明确区分，因此，输液治疗后的临床重新评估是将患病动物正确分类为败血症和非败血症的重要步骤。未来的研究应致力于发现帮助识别脓*症患者，或在疾病出现时或早期就有脓*症的高风险患者参数，并建立明确的抗生素使用标准。初步证据表明，AHDS患犬在生活中后期患慢性腹泻的风险增加，故应调整在疾病急性期简单处理问题的重点，包括防止进展为慢性的治疗策略。屏障功能障碍阶段可能发生对食物抗原和肠道菌群的敏化的假设还有待证实。此外，必须确定增加发生长期并发症风险的因素。8
参考文献
校对/编辑ShirleySU译者：韩桂层
小动物内科医生
医院
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