“年，《中国疫苗和免疫》刊载了《中国轮状病*感染性腹泻免疫预防进展》。对轮状病*引起的病*性腹泻及免疫预防做了详细的阐述。”
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轮状病*(Rotavirus,RV)是导致全球婴幼儿病*性腹泻的主要病原,无论是在发达国家还是在发展中国家,婴幼儿RV感染比较普遍。病*主要通过粪-口途径传播,通常在感染后1-2天发病。几乎每名5岁儿童均感染过RV,6月龄-2岁婴幼儿是RV感染的主要人群,严重影响儿童的健康,甚至危及生命。目前对RV腹泻(Rotavirusgastroenteritis,RVGE)尚无特效药物治疗,接种口服轮状病*减*活疫苗(Oralrotavirusattenuatedlivevaccine,ORV)是预防RVGE最有效的方法之一,也是降低婴幼儿RVGE发病率和死亡率的有效手段。年世界卫生组织(WHO)建议各国将ORV纳入免疫规划,尤其是5岁儿童腹泻死亡数占总死亡数≥10%的国家。目前,ORV在中国(不包括中国台湾、香港、澳门地区,下同)尚未纳入国家免疫规划。为指导各地做好ORV的接种服务,加强个体免疫保护,通过检索国内外相关文献,对RVGE的病原学、流行病学、疫苗进行综述,并提出使用建议。
1病原学及主要流行株
RV系呼肠病*科的一个属,有3层结构(外层衣壳、内层衣壳和核心),中间包裹着11条双链核糖核酸(RNA)片段,编码6个结构蛋白(VP1-、6、7)和6个非结构蛋白(NSP1-6)。NSP具有肠*素作用,是引起腹泻的重要因素,VP(P蛋白)和VP7(G蛋白)是特异抗原型别,可诱导中和抗体产生,发挥免疫保护作用。VP6具有群特异性抗原决定簇,根据抗原性的不同将RV分为A-G7个组(群),A、B、G组(群)能引起人畜共患病,其他组(群)主要引起动物腹泻,少数感染人群。A组(群)是≤5岁儿童腹泻最常见的病原,可引起90%的RVGE。在A组(群)中,根据VP7抗原的不同可分为1种不同的G血清型和18种P血清型,人群中最常见的是G1、G2、G3、G和G9血清型。在病*的增殖过程中,11个基因片段可能会发生重配,甚至在动物和人的*株之间也有重配发生,病*重配是导致自然界中有大量不同病*株的部分原因。由于G血清型与P血清型的组合可以是独立的,因此G和P双命名系统可用于确定*株类型。引起RVGE的主要是G1P[8]、G2P[]、G3P[8]、GP[8]、G9P[8]和G12P[8]。研究证实,RV不同血清型之间具有一定的但不完全的免疫交叉保护性,这是研制轮状病*疫苗的依据和基础。
目前全球RV流行的主要*株是G1型,其次是G3、G和G2型。中国-年RVGE监测结果显示,流行株主要是G1型(72.7%),其次为G3型(1.2%)、G2型(12.1%)。近年来,中国优势流行株不断发生变化,年8月-年7月,G3型为优势流行株,可导致超过50%的RVGE病例;-年G3型仍然是中国主要的RV*株,但G1、G2和G9型的比例逐步增加,呈现出优势*株再次更替的特点,年则出现G9型(27.5%)和G3型(22.7%)为主,G1和G2型的构成比也有所增加。由于中国面积广阔,各省(直辖市、自治区)优势*株的更替速度也有所不同。从全国总体来看,自年以来以P[8]和P[]为主要流行株,波动相对较小,少数地区P[6]占有一定的流行优势。GP组合流行株随着G分型的变更也出现了变更,呈现多样性特征。年以来,A组RV仍然是常见血清型,占95.1%,其中,G9P[8]逐步取代G1P[8]、G3P[8]呈现时间上和空间上的流行特征,G9P[8]是主要优势株。
2流行病学
2.1流行环节
感染RV的传染源主要是病人、无症状病*携带者。人类是人RV的唯一宿主,动物RV似乎没有传播给人类的可能。感染RV的儿童随粪便排出的病*颗粒可达亿/mL。感染剂量约为1万病*颗粒,所以只要摄入千万分之一毫升粪便就可获得感染。在发生腹泻前2d,感染者已开始通过粪便排出大量病*,在出现症状后10d仍可持续排*,免疫缺陷者在感染后30d仍可排*。
RV主要通过粪-口途径传播。感染者排出的粪便中含有高浓度的RV,RV经粪便排出后,可能污染食物、水,造成传播。实验证明,喷洒在空气中、手或玩具等物体上的RV可存活数日至数周,并可以通过呼吸道飞沫传播。由于RV在环境中不易自然死亡,因此,也可通过人与人密切接触传播。引起新生儿感染的主要原因是孕产妇感染、产道感染和院内感染所致。
人群对RV普遍易感。几乎每名儿童在3月龄-5岁之间感染过RV,但感染的高发年龄在6月龄-2岁。2月龄-5岁儿童感染后临床表现比较典型,年长儿和成人感染后发病较少。
2.2疾病负担
全球绝大多数儿童在3岁已感染过RV,多数发展中国家儿童在1岁已经感染。全球每年大约有1.11亿5岁儿童感染RV,其中万儿童需要门诊治疗,万儿童需要住院治疗。
据WHO年估计,全球约有5.3万(95%CI:2.0万-9.5万)儿童因RVGE死亡,占腹泻病例死亡总数的37%,占5岁儿童死亡数的5%,其中1%发生在亚洲。年联合国儿童基金会对20个国家万名5岁儿童开展调查,归因于RV感染的死亡率估计为39/10万,年西欧5岁儿童RV感染的死亡率估计为0.16/10万,撒哈拉沙漠以南的非洲RVGE死亡率为23.3/10万。可见,不同地区或国家5岁儿童RVGE的死亡率差异较大,经济发展水平较低和卫生状况较差地区5岁儿童RVGE的死亡率较高。在中国,RVGE隶属于丙类法定传染病的其他感染性腹泻,一直是发病率高、疾病负担重的传染病。据近期统计资料显示,中国≤5岁儿童中因RVGE住院、门诊和社区患者分别占2.6%、32.5%和9.3%。由于缺乏实验室检验,许多患者未进行病原学诊断,包括RVGE在内的病*性感染性腹泻可能被大大低估,尤其是在农村。
婴幼儿RVGE无论是在发达国家还是在发展中国家会导致严重的经济负担。年报道亚洲各国用于RVGE治疗的社会成本以中国最高,为3.6亿美元。在华东地区对5个海滨城市的调查显示,RVGE病例每次诊治的费用为门诊0.73美元、住院.8美元。另据刘海霞等报道,甘肃省年每例5岁RVGE患者平均每次诊治的直接医疗费用为门诊.2元、住院.91元,平均每人次诊治的直接非医疗费用为门诊7.92元、住院.13元;平均每人次门诊间接医疗费用为.5元,住院间接费用为.2元。
2.3人群和季节分布
中国从医院为基础的监测表明,全年住院的腹泻患儿中,RV检出率为16%-61%(中位数6%);-年全国哨点监测表明,腹泻住院患儿占住院患儿总数的20.8%,RVGE住院患儿占腹泻住院患儿的8%。8-年,在上海、杭州、广州、重庆和天津5家医院门诊对急性腹泻就诊患儿的RV检出率为30.7%(26.3%-36.1%);耿启彬等对-年26个省(直辖市、自治区)医院的名5岁儿童腹泻症候群病例进行病原学监测分析显示,RV检出率为26.2%,其中1-2岁组和6月龄-1岁组最高,分别达到29.0%和26.1%,2岁婴幼儿是RV感染的重点人群。
全球RVGE发病均呈典型的秋冬季高峰,在热带地区全年均有发病,由于基线发病率高,季节性分布的特点可能被掩盖。中国RVGE以秋冬季为流行高峰,主要流行时间在10月到次年2月,-年中国26个省(直辖市、自治区)医院监测数据分析显示,冬季RV检出率为39.%(37.9%-1.0%),秋季为26.7%(25.6%-27.8%),显示秋冬季是RV流行的高峰季节。
3ORV
目前在全球上市的ORV主要有单价人ORV(RotarixTM)、5价人-牛重配ORV(RotaTeqTM)和羔羊单价ORV(LLR)。目前中国使用的ORV有兰州生物制品研究有限公司生产的LLR和美国默沙东公司生产的RotaTeqTM。
3.1RotarixTM疫苗(商品名:罗特律)RotarixTM为单价口服疫苗,由葛兰素史克(GSK)公司生产。该疫苗系利用常见的人RVG1P[8]型*株经纯化并组织培养传代减*,在Vero细胞中增殖而来。最初制成冻干疫苗,随后又研发出预充式口服疫苗,包装形式有口服吸管式和挤压管式。每剂含有至少.0个(50%细胞培养感染剂量)人源RVG1P[8]颗粒,全程需服用2剂次。
3.2LLR(商品名:罗特威)LLR为兰州羔羊轮状病*弱*株接种新生小牛肾细胞,经培养、收获病*液、加稳定剂后制成的P[12]G10型单价疫苗,可诱导产生G1-G型血清中和抗体。每剂3mL,每mL疫苗含活病*量不低于5.5lgPFU/mL。对名6-2月龄婴幼儿的研究显示,该疫苗可诱导产生G1、G型血清中和抗体,免疫后儿童抗体阳转率为0%-60%。
3.3RotaTeqTM(商品名:乐儿德)RotaTeqTM是一种由包含来自人-牛(WC3)的5种型别RV重配株(G1、G2、G3、G和P1A[8])组成的口服5价RV减*活疫苗。该疫苗包含了已知的引起全球绝大多数(85%)RVGE的种G型RV(G1-G)以及与RVGE相关的最常见的P型(P1A[8])RV。利用标准细胞培养技术,在Vero细胞中增殖重配病*株。每剂次人用剂量2mL;所含5种人-牛轮状病*重配株,效价不低于如下限值:G1:2.2×感染单位:G2:2.8×感染单位;G3:2.2×感染单位:G:2.0×感染单位;P1A[8]:2.3×感染单位,全程需服用3剂次。
RVGE的免疫预防
.1WHO关于ORV使用的立场年月,WHO免疫策略咨询专家组(StrategicAdvisoryGroupofExperts,SAGE)建议将婴儿接种ORV列入国家免疫规划,强烈建议5岁儿童中腹泻病死亡占总死亡≥10%的国家应引进ORV。年1月,WHO在其发布的ORV立场文件中明确建议,所有国家应将ORV纳入免疫规划,特别是RVGE相关死亡率较高的国家应优先纳入。为了使ORV效果最大化,必须在RVGE发生前,并在许多目标人群自然感染RV前接种疫苗,在婴儿期完成免疫接种程序最为理想。推荐RotarixTM接种2剂,2剂疫苗间隔至少周,首剂接种应该在≥6周龄的婴儿中进行,第2剂应在2周龄前接种。RotaTeqTM分别在婴儿2、、6月龄各接种1剂。首剂接种应尽早在6周龄接种,其后每次接种间隔-10周。由于RVGE有典型的年龄分布,且死亡者仅限于32周龄前,所以要求3剂接种应在32周龄前完成。不推荐对2月龄儿童进行ORV接种。
.2全球ORV的应用自年以来,两种ORV(RotarixTM和RotaTeqTM)在全球超过国家和地区使用的实践证实,疫苗安全、有效。
RotarixTM疫苗注册前,在11个拉丁美洲国家和芬兰进行了大规模的随机、双盲的Ⅲ期临床试验,评估其安全性和效力,对名婴儿在2月龄和月龄时口服2剂疫苗或安慰剂,证实疫苗安全,未发现增加发生肠套叠的风险。在9-10个月的观察期内,预防严重RVGE(SevereRVGE,SRVGE)和住院的效力分别为85%(95%CI:72%-92%)和85%(95%CI:70%-9%),预防极严重RVGE的效力达到%(根据预先设定的严重性评级标准)。该疫苗自5年在墨西哥上市以来,目前已经在拉丁美洲、北美洲、欧洲等个国家获得批准上市。循证数据显示,RotarixTM对RVGE、SRVGE的保护率分别为79%(95%CI:63%-83%)、80%(95%CI:57%-91%),并可降低83%(95%CI:5%-9%)的RVGE住院病例。
RotaTeqTM疫苗在欧洲6个国家、拉丁美洲11个国家进行的Ⅲ期临床观察试验显示,对由G1、G3、G、G9型RV引起的SRVGE保护率达到95%-%,对G2型引起的SRVGE保护率为75%。预防任何严重程度的G1-G型RVGE的有效性为7%。预防按照临床评分系统分类的RVGE的有效性为98%,减少由G1-G型RVGE引起的住院和急诊就诊次数,分别达到96%和9%。在芬兰进行的扩展研究(FES)对名受试者开展3年的随访,汇总分析结果显示,疫苗接种后3年内,疫苗降低任何血清型SRVGE导致住院和急诊发生率的保护效力为9%(95%CI:91.%-95.9%)。在美国对RotaTeqTM保护率(VE)分析显示,在2个RV流行季节,完成3剂RotaTeqTM疫苗接种的VE为80%(95%CI:7%-8%)。在11个国家观察了RotaTeqTM的免疫持久性,随机对照试验的结果显示,第1个RV流行季节能预防98%(95%CI:88%%-%)的RVGE,第2个流行季节可预防88%(95%CI:9%-99%)的RVGE,表明接种疫苗后3年仍能显著减少RV感染性疾病的发病和住院。
RotaTeqTM在中国进行的Ⅲ期临床试验结果显示,RotaTeqTM在接种第3剂疫苗后至少1天内预防任何血清型导致的任何程度RVGE的保护效力为69.3%(95%CI:5.5%-79.7%),预防任何血清型导致的SRVGE保护效力为78.9%(95%CI:59.1%-90.1%)。对任何血清型导致的RVGE,采用Vesikari评分≥11的保护效力为78.9%(95%CI:59.1%-90.1%),采用Clark评分≥17的保护效力为95.5%(95%CI:71.9%-99.9%);对G1、G2、G3、G含P1A[8]的G血清型引起的任何程度RVGE保护效力为69.9%(95%CI:55.2%-80.3%)。RotaTeqTM自年在美国获得批准上市,目前已经获得包括加拿大、澳大利亚、欧盟、日本、韩国等个国家和地区的上市许可。
对RotarixTM和RotaTeqTM的安全性研究显示,2种疫苗都非常安全,服用后的不良反应主要是一般反应。部分婴儿会出现一些轻微症状,包括一过性发热、腹泻、呕吐等,一般不需要特殊处理。在中国开展的RotaTeqTMⅢ期临床观察显示,对00名6-12周龄健康婴儿,在接种任何1剂疫苗后30天内,观察到的全身不良反应有发热、腹泻、呕吐等,这些不良反应的发生率以疫苗组低于安慰剂对照组,在接种疫苗的受试者中未出现与疫苗相关的严重不良事件。
由于早期使用的人-恒河猴重组四价ORV(RotaShield)因有引起肠套叠的风险而被召回,因此对使用RotaTeqTM和RotarixTM后是否会增加肠套叠的风险引起广泛