徐兵教授表示，FL是一种常见的惰性淋巴瘤，在欧美国家约占所有新诊断非霍奇金淋巴瘤（NHL）的20~30%，在中国约占8%。该病呈惰性进展，中位生存期可达10年余，但大部分疾病最终会出现复发或转化，且后果较为严重。因此，如何科学诊治FL对患者的生存尤为关键。徐兵教授本次主要针对初诊FL一线治疗、难治复发FL靶向治疗等问题进行了阐述。
初诊FL：一线治疗方案再优化
对于局限期FL，目前临床上仍以放疗为主，受累野放疗联合CD20单抗是主要的治疗手段。在放疗基础上，年新版NCCN指南新增了一些治疗方案，新指南指出对腹腔内或肠系膜大包块不适合放疗的局限期患者，可以采用免疫化疗联合或不联合化疗方案治疗。同时，年Blood杂志发表的一项长期针对局限期FL患者的研究显示，年龄是唯一影响患者总生存期（OS）的因素，而其他指标如乳酸脱氢酶（LDH）等均对预后无影响。
图1FL诊治方案
对于进展期FL，目前临床上主要为BR方案（利妥昔单抗联合苯达莫司汀）、R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）、R-CVP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、长春新碱和强的松）或无化疗方案R2（利妥昔单抗+来那度胺），继而序贯维持治疗。
年Blood杂志发表的一项研究显示，对于初诊高SUV的FL患者，R-CHOP治疗方案显著优于BR方案（如图2）。而年最新的一项数据表明，R2一线治疗FL的8年无进展生存（PFS）率为65%，8年OS率为98%，24个月内疾病进展（POD24）率为13%，此研究的长期随访数据证明“chemo-free”方案可以与“R-chemo”方案取得相似的疗效。
图2R-CHOP与BR治疗结局方案对比
临床上对于一线方案的“再优化”探索主要包括：BR联合硼替佐米或来那度胺、利妥昔单抗联合PI3K抑制剂、利妥昔单抗联合BTK抑制剂、R2方案联合伊沙佐米。研究显示，BR联合硼替佐米或来那度胺方案并不改善FL患者的生存率；利妥昔单抗联合BTK抑制剂伊布替尼治疗FL具有明显活性，总体缓解率（ORR）达75%以上，且耐受性良好；R2方案联合伊沙佐米与单独R2方案相比也没有明显改善患者生存状况。
FL患者一线治疗后是否需要进行自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗？年发表的最新研究数据（BloodAdv（）4（18）:-）显示，ASCT巩固治疗对总人群的无失败生存（FFS）及OS无显著改善；亚组分析显示，在m7-FLIPI或POD24-PI高危人群中，ASCT也不改善生存；此研究还通过多因素分析构建了新的PReDiCt-FL预后模型，分析发现，PReDiCt-FL高危患者接受ASCT可改善FFS，但不能改善OS。对于FL的维持治疗，年发表的最新研究数据显示，延长利妥昔单抗维持治疗时间并不能使生存获益。
徐兵教授指出，一线治疗的“再优化”并不能显著改善患者的治疗获益，ASCT巩固治疗以及延长维持治疗时间同样不能使患者获益，因此，如何进一步改善初诊FL患者的治疗有效率，仍需进一步研究。
难治复发FL：靶向治疗进展
徐兵教授介绍，目前针对难治复发FL的靶向药物众多，主要包括EZH2抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、cereblon蛋白调节剂、BCL-2抑制剂、双特异性抗体、PD-1抗体等。
NCCN指南推荐：针对EZH2突变阳性，且接受过2线以上治疗的难治复发FL患者，可考虑使用EZH2抑制剂；而EZH2突变阴性，但无其它替代治疗选择的患者，也可选择使用EZH2抑制剂。为何EZH2抑制剂在FL靶向治疗中如此“受推崇”？徐兵教授表示，多项研究均表明EZH2抑制剂具有良好的疗效。柳叶刀杂志一项研究显示，Tazemetostat（EZH2抑制剂）单药可以有效治疗多线治疗后复发的FL（1-3b）患者，该研究共纳入99例既往接受≥2线系统性治疗的患者，其中EZH2突变型45例、EZH2野生型54例。结果显示，EZH2突变型组ORR达69%，完全缓解（CR）率达13%，中位PFS为13.8个月；EZH2野生型组ORR达到35%，CR率达4%，中位PFS为11.1个月。简而言之，无论EZH2是否突变，使用EZH2抑制剂均能达到较好的PFS。
图3Tazemetostat临床研究结果
Ⅱ期开放性单臂研究FLR（DAWN）研究使用BTK抑制剂单药治疗复发FL患者，该研究共纳入例既往接受≥2种治疗的复发FL患者，这些患者接受mg伊布替尼治疗，中位随访27.7个月。结果显示，ORR为20.9%，CR率为11%，缓解持续时间为19.4个月，中位PFS为4.6个月，中位OS未达到，30个月OS率为61%。因此，徐兵教授表示，使用BTK抑制剂单药治疗复发FL患者虽具有一定的疗效，但相对局限。
图4FLR（DAWN）临床研究结果
随后，徐兵教授表示，伊布替尼联合维奈克拉（BCL-2抑制剂）治疗复发难治FL有一定的疗效，研究显示，ORR为69%，CR率为25%，总体安全性良好，无严重*副作用的发生。徐兵教授强调，BTK抑制剂的联合方案治疗FL仍需进一步探索。
Umbralisib是口服PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε（CK1ε）抑制剂。在年ASH年会上，Umbralisib的Ⅱ期临床研究结果公布，入组例复发难治FL患者，给予Umbralisib单药治疗直到病情进展或不能耐受。中位随访27.5个月，ORR为45.3%，CR率为5.1%，中位PFS为10.6个月。最常见的≥3级不良反应包括粒细胞减少（11.5%）、腹泻（10.1%）及氨基转移酶升高（7.2%）。因此，该研究提示Umbralisib治疗复发难治FL安全有效，在年被NCCN指南推荐用于≥4线FL治疗。
此外，Avadomide（cereblon调节剂）、Mosunetuzumab（CD20、CD3双特异性抗体）、纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）等药物在复发难治FL患者中也发挥了出色的作用。徐兵教授表示，靶向治疗仍是目前难治复发性FL的研究热点，随着研究的深入，将来有望根据患者的不同遗传学特征，选用个体化治疗方案。
CAR-T治疗难治复发FL数据更新
年ASH更新了关于CAR-T细胞治疗难治复发性FL的相关数据，结果显示，Tisagenlecleuc（4-1BB为共刺激结构域）和Axi-Cel（CD28为共刺激结构域）均表现出良好的治疗效果。
图5年ASH关于CAR-T的疗法更新
有趣的是，ZUMA-5研究针对11例CAR-T细胞治疗后复发FL患者进行了CAR-T细胞再治疗，发现所有患者再次使用CAR-T细胞治疗仍能获得良好的疗效（10例CR，1例PR），这也提示了CAR-T细胞治疗失败可能是由于部分患者体内CAR-T细胞增殖活性不足，但肿瘤抗原并没有丢失，这部分患者再次输注CAR-T细胞可能是一个很好的治疗选择。
最后，徐兵教授表示，CAR-T细胞治疗在难治复发FL患者中显示出高缓解率且安全性可控，即使是CAR-T细胞治疗后复发人群，再次CAR-T细胞治疗仍可使患者获益，值得临床进一步