消化肝胆星期三
GASTROENTEROLOGYWEDNESDAY
EPISODE
GUT肠易激综合征的心理治疗
JAMA晚期结肠癌辅助治疗中联用塞来昔布有用吗？
LANCET子刊结直肠癌新辅助化疗、完全缓解后watchwait策略
GUT生物3D打印类肝器官治疗小鼠肝衰竭
LANCET子刊COVID-19大流行导致溃疡性结肠炎诊疗模式改变
肠易激综合征
肠易激综合征（irritablebowelsyndrome，IBS）是一种慢性功能性胃肠病，特征为慢性腹痛和排便习惯改变而不存在器质性疾病。IBS的定义为在最近3个月内腹痛反复发作，平均每周至少一次，且至少伴有以下2项特征：腹痛与排便有关、伴排便频率改变或伴粪便性状改变。IBS分为便秘型、腹泻型、混合型和未分类型。
治疗包括膳食调节（避免产气食物、避免乳糖、避免麸质等）、对症药物治疗（止泻剂、缓泻剂）、抗焦虑抗抑郁治疗、其他治疗（如草药、针灸、粪便菌群移植、补充酶和肥大细胞稳定剂）。
其他相关内容：肠易激综合征临床特点，详见《第13期消化肝胆星期三》。
不明原因腹泻中粪便胆汁酸监测的意义
《回顾性队列研究：粪便胆汁酸检测在评估慢性不明原因的腹泻患者中的作用》AmericanJournalofGastroenterology，年7月(1)
慢性不明原因腹泻中大约有26%是因胆汁酸引起的腹泻。文章回顾性分析例连续完成48小时粪便胆汁酸检测的慢性腹泻的患者的信息。
研究发现51%的患者胆汁酸排泄增加，29%为初级胆汁酸增加为表现，22%为总胆汁酸排泄增加为表现。在人口统计学、临床症状或胆囊切除术史上看，胆汁酸排泄增加患者与与正常排泄的患者没有差异。通过各种检查，只有不到10%的检测确定了慢性腹泻的病因。在胆汁酸排泄增加的患者中，70%以上的患者使用胆汁酸隔离剂改善了腹泻。初级胆汁酸升高为主的患者对胆汁酸隔离剂的用药效果更好。
结论：慢性腹泻患者胆汁酸排泄增加很常见，早期48小时粪便胆汁酸评估对诊断治疗的性价比较高。
肠易激综合征PPI治疗的机制
《对照研究：PPI可降低十二指肠嗜酸性粒细胞增多症、肥大细胞和功能性消化不良患者的渗透性》Gastroenterology，年4月(2)
十二指肠被认为在功能性消化不良的病理生理学中起着重要作用，但质子泵抑制剂（PPIs）或一线治疗的作用和机制尚不清楚。这项前瞻性、介入研究招募了45例功能性消化不良患者和30例健康志愿者，目的是评价启动泮托拉唑40mgqd4周前后的症状、十二指肠内镜改变；以及在PPI停用前和停用8周后的改变。
与健康对照组相比，功能性消化不良患者的症状严重程度评分、十二指肠嗜酸性粒细胞、肥大细胞、细胞旁通透性（黏膜完整性）增加；在PPI治疗后降低。在停用PPI的患者中也观察到了症状严重程度评分和十二指肠免疫细胞减少。相比之下，健康对照组使用PPI后，免疫细胞和通透性增加。消化不良症状与PPI治疗前和治疗期间的嗜酸性粒细胞相关；健康对照组中嗜酸性粒细胞增多和通透性增加与胆盐的变化相关。
结论：PPI减少嗜酸性粒细胞可能是其治疗功能性消化不良的潜在机制，健康对照组中观察到的管腔改变。
肠易激综合征的心理治疗
《系统综述和网络荟萃分析：心理治疗对肠易激综合征的疗效》Gut，年8月(3)
英国肠易激综合征管理指南建议，应考虑心理治疗，但它们的相对疗效尚不清楚，荟萃分析纳入了41个符合条件的RCT研究，包括名参与者。
有效性的治疗方法包括：自我管理的认知行为疗法、面对面的认知行为疗法和内脏引导的催眠治疗。对于难治性肠易激综合征的患者，团体认知行为疗法和内脏引导的催眠疗法比常规教育或护理更有效。
结论：几种心理疗法对肠易激综合征都是有效的，没有绝对意义上的某一种优于另一种相比而言，各种行为认知疗法和催眠疗法证据最充分，长期效果较好。
肠易激综合征的粪便菌群移植治疗
《随机双盲、安慰剂对照试验：粪便菌群移植可减轻一些以腹胀为主的肠易激综合征患者的症状》Gastroenterology，年7月(4)
既往研究中，开放标签粪便菌群移植（FMT）治疗主要腹胀患者的良好结果，本研究设计一项随机双盲、安慰剂对照试验，难治性肠易激综合征患者共62人，随机分为单剂量鼻空肠给药或自体粪便给药两组，随访1年。主要终点是改善肠易激综合征症状和12周腹胀（反应）。次要终点是症状评分和生活质量的改变。
第12周，治疗组56%和对照组26%的患者报告两个主要终点都有改善。治疗组改善更为显著的症状包括：大便频率、迫切性、腹痛、胀气和生活质量。其中女性反应性更好，粪便菌群多样性高的患者反应性更好。在单次粪便移植后，21%的患者治疗效果持续超过1年。二次移植减轻了67%患者的症状，但对先前无反应的患者仍没有效果。
结论：粪便菌群移植可能成为难治性IBS患者治疗的一种选择，术前粪便群菌组成可以用来作为一个生物标记来选择合适的患者。
结直肠癌的新辅助放化疗
手术切除是结直肠癌的主要治愈性手段，但是放疗加同步氟嘧啶化疗已成为透壁性或淋巴结阳性直肠癌治疗的重要部分。对于临床分期T3-T4期、淋巴结阳性、直肠远端肿瘤和系膜筋膜浸润或环周切缘可能阳性的患者，需进行术前放疗+化疗。常用的长程放化疗方案包括：放疗1.8Gy/d5.5周，输注氟尿嘧啶或卡培他滨poqd。短程放疗为总剂量25Gy，1周5次。强化的诱导化疗通常使用以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案（奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙）。大部分肿瘤科医生推荐术前放化疗的患者在肿瘤切除术后，接受4-6个月的额外化疗，通常采用FOLFOX方案。
其他相关内容：遗传性癌症易感综合征，详见《第23期消化肝胆星期三》；结直肠癌的危险因素，详见《第43期消化肝胆星期三》；直肠癌的新辅助放化疗，详见《第63期消化肝胆星期三》；结直肠癌肝转移的手术治疗，详见《第期消化肝胆星期三》。
新辅助化疗中添加COX-2抑制剂有用吗？
《CALGB/SWOG研究：在晚期结肠癌辅助治疗中联用塞来昔布的效果》JAMA，年4月(5)
既往研究中，阿司匹林和COX-2抑制剂与结肠息肉和癌症风险降低相关。该研究旨在分析结肠癌患者在氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂（FOLFOX）辅助化疗中、加入COX-2抑制剂塞来昔布是否能提高不带病生存期。这是一个2×2的、3期试验，共招募了名、III期结肠癌患者，随机接受FOLFOX辅助治疗q2w3个月或6个月，同时服用塞来昔布mgqd3年、或安慰剂。参与者平均年龄61.0岁，中位随访6年。
塞来昔布治疗组的3年不带病生存率为76.3%，安慰剂治疗组为73.4%，无统计学差异；塞来昔布的5年总生存率为84.3%，安慰剂组为81.6%，也没有统计学差异。FOLFOX治疗时出现高血压的几率两组分别为14.6%和10.9%；FOLFOX治疗结束后肌酐水平中重度升高的几率分别为1.7%和0.5%。
结论：在III期结肠癌患者中，与安慰剂相比，在标准辅助化疗中添加塞来昔布持续3年并没有显著改善不带病生存。
新辅助化疗、完全缓解后watchwait策略
《国际watchwait数据库研究：直肠癌新辅助放化疗后，完全缓解并接受watchwait管理的患者的无复发生存期》LancetOncology，年1月(6)
watchwait是新辅助放化疗后临床完全缓解的直肠癌患者的一种新的治疗策略；这些患者的监测通常十分密集的，因为25%可能局部复发，10%远处转移。该研究的目的是评价多长的随访时间是合理的，在这个回顾性多中心登记研究中招募了新辅助化疗后、临床完全缓解、没有接受过外科手术的直肠癌患者人，接受watchwait策略治疗。
中位随访55.2个月，如果患者持续临床完全缓解1年，那么此后2年无局部复发的概率为88.1%，3年概率为97.3%，5年概率为98.6%。在临床完全缓解、且无远处转移的患者中，1年无远处转移的可能性为93.8%，3年为97.8%，5年为96.6%。
结论：采用watchwait策略的直肠癌患者，若3年内持续临床完全缓解，监测频率可以降低。
新辅助化疗3个月还是6个月好？
《高危II期结直肠癌患者辅助双重化疗持续时间3个月还是6个月好呢？》JournalofClinicalOncology，年2月(7)
由于奥沙利铂可能出现剂量依赖的神经*性，文章的目的评价较短的治疗周期是否在不影响抗癌效果的情况下，减少奥沙利铂的*性反应。4项IDEA合作研究中，共包括了例高危II期结肠癌和直肠癌患者，随机接受FOLFOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）或CAPOX方案（卡培他滨和奥沙利铂）治疗，并随机接受3个月或6个月的治疗。
3个月疗程组和6个月疗程组的5年不带病生存率分别为80.7%和83.9%，进展风险比1.17；同时不带病生存率与化疗方案也相关，CAPOX方案的疾病进展风险比为1.02，FOLFOX方案的疾病进展风险比为1.41。
结论：虽然没有在总体人群中证明3个月化疗方案的非劣效性，但3个月的CAPOX方案应当是高危II期结肠癌患者的潜在选择，需要更好的定义获益人群。
新辅助化疗3个月还是6个月好？
《6项III期临床研究的汇总分析：辅助化疗持续时间对III期结肠癌患者的影响》LancetOncology，年12月(8)
这项前瞻性、汇总分析了6个随机3期试验，旨在调查III期结肠癌患者辅助化疗3个月和6个月非劣效性。分析包括了III期结肠癌患者，随机分配3个月或6个月的FOLFOX方案辅助治疗（氟脲嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂q2w）或CAPOX方案辅助治疗（卡培他滨和奥沙利铂q3w）。
中位随访72.3个月，观察到例死亡。所有患者中约40%CAPOX方案，60%采用FOLFOX方案治疗。3个月治疗组5年总生存率为82.4%，6个月治疗组为82.8%（绝对值相差0.4%，非劣效性P=0.）。CAPOX方案治疗的患者中，3个月和6个月方案的、5年总生存率分别为82.1%和81.2%（非劣效性P=0.），FOLFOX方案治疗的患者中，5年总生存率分别为82.6%和83.8%（非劣效性P=0.34）。
结论：III期结肠癌患者辅助化疗3个月与6个月后的、5年总生存率的绝对差异为0.4%。总体生存结果支持大多数III期结肠癌患者接受3个月的CAPOX方案治疗，而且缩短治疗时间可减少*性和治疗费用。
威罗非尼治疗BRAF突变结直肠癌
《SWOGS研究：伊立替康和西妥昔单抗联合或不联合威罗非尼治疗BRAF突变转移性结直肠癌》JournalofClinicalOncology，年2月(9)
威罗非尼（Vemurafenib）是一种激酶抑制剂，年上市治疗BRAFVE基因突变的晚期皮肤癌。部分结直肠癌也存在BRAFVE基因突变，威罗非尼阻断BRAF后可以导致EGFR反馈上调，其信号传导活性可被西妥昔单抗阻断。SWOGS研究的目的是评价威罗非尼联合伊立替康和西妥昔单抗治疗BRAFVE突变的、转移性结直肠癌的疗效和安全性。研究纳入例患者，随机分配至伊立替康和西妥昔单抗、联合或不联合威罗非尼mgpobid组。
加入威罗非尼后，患者的无进展生存期改善（疾病进展风险比0.50；P=0.），两组疾病控制率分别为65%vs21%（P0.）；两组患者循环肿瘤DNABRAFVE变异等位基因频率下降比例为87%和0（P0.），而且进展时获得性RAS改变的发生率较低。
结论：同时抑制EGFR和BRAF联合伊立替康，能改善BRAFVE突变型结直肠癌患者的无进展生存期。
氟嘧啶/奥沙利铂治疗微卫星不稳定型结肠癌
《ACCENT数据库中12项随机对照研究的汇总分析：氟嘧啶联合或不联合奥沙利铂治疗的微卫星不稳定性、III期结肠癌》JournalofClinicalOncology，年2月(10)
该研究旨在评价对于存在微卫星不稳定性的III期结肠癌患者，辅助治疗中使用氟嘧啶联合或不联合奥沙利铂的疗效。研究包括了ACCENT数据库中、12项随机对照研究的例患者的数据。
所有患者中，例为微卫星不稳定性III期结肠癌。2项研究中，氟嘧啶联用奥沙利铂显著改善微卫星不稳定性患者的总生存期（死亡风险比0.52），分期N1的患者总生存期更好（死亡风险比0.66），但N2期人群中生存率相似。微卫星不稳定性患者接受氟嘧啶+奥沙利铂治疗的主要预后指标：T分期（风险比2.09）和N分期（风险比3.57）。在所有的不带病生存期分析中观察到类似的结果。
结论：在氟嘧啶中加入奥沙利铂可改善微卫星不稳定性III期直肠癌患者的总生存期和不带病生存期。与微卫星稳定相比，微卫星不稳定性患者N1期的预后更好。
3D生物打印类肝器官治疗小鼠肝衰竭
《基础研究：3D生物打印类肝器官延长了肝衰竭小鼠的生存期》Gut，年2月(11)
该研究的目的是评价3D生物打印肝细胞的肝脏功能，并评价移植到小鼠体内后的疗效。作者按照特定的3D打印程序，利用HepaRG细胞和bioink构建3D生物打印肝脏类器官；发现3D生物打印类肝器官分化7天后，可获得白蛋白分泌、药物代谢、糖原储存等肝脏功能。将3D生物打印类肝器官移植入Fah基因敲除、Rag2基因敲除的小鼠肝损伤模型腹腔后，进一步成熟，肝脏特异性蛋白合成增加。特别是，小鼠获得了人类特异性药物代谢能力。移植3D生物打印类肝器官还形成了功能血管系统，进一步增强了3D生物打印类肝器官的物质转运和肝功能。最重要的是，3D生物打印类肝器官的移植显著提高了小鼠的存活率。
结论：研究证实了3D生物打印类肝器官模型肝组织，在体内肝移植后可以提供广泛的肝脏功能，这有望在将来用于治疗肝衰竭的患者。
COVID-19大流行导致溃疡性结肠炎诊疗模式改变
《PROTECT-ASUC研究：COVID-19大流行期间急性严重溃疡性结肠炎患者的检查治疗模式改变》LANCETGastroenterologyandHeptatology，年4月(12)
该研究试图确定COVID-19大流行早期、急性、严重溃疡性结肠炎常规管理的改变、对临床结局的影响。这项PROTECT-ASUC研究在英国60家医院进行的、观察性、病例对照研究，纳入了例急性严重溃疡性结肠炎患者、和例历史对照组。
COVID-19大流行期间，接受补救治疗、初次诱导、或手术的患者比例高于历史对照组（55%vs42%；P=0.）；但是接受补救治疗的等待时间缩短（P=0.）。这种差异是由于补救治疗和初次诱导治疗中使用了更多的生物制剂、环孢素和托法替尼（46%vs36%；P=0.）。在大流行期间，门诊静脉用糖皮质激素增加；硫嘌呤和5-氨基水杨酸使用减少。两组的结肠切除术率相似（16%vs13%；P=0.26）；然而，腹腔镜手术减少。住院患者中有5例的SARS-CoV-2检测呈阳性，3个月的随访没有观察到严重的不良后果。
结论：COVID-19大流行改变了消化内科和外科医生处理急性严重溃疡性结肠炎的实践模式。
参考文献
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